דיכאון הוא אחד הנפוצים ביותר בעיות בריאות הנפש בארצות הברית. המחקר הנוכחי מציע כי דיכאון נובע משילוב של היבטים גנטיים, ביולוגיים, אקולוגיים ופסיכולוגיים. דיכאון הוא הפרעה פסיכיאטרית גדולה בעולם עם זן כלכלי ופסיכולוגי משמעותי על החברה. למרבה המזל, דיכאון, אפילו במקרים חמורים ביותר, ניתן לטפל. ככל שהטיפול יכול להתחיל, כך הוא יעיל יותר.

כתוצאה מכך, עם זאת, יש צורך ביומרקרים חזקים שיסייעו בשיפור האבחון על מנת להאיץ את תהליך התרופה ו / או גילוי תרופות עבור כל חולה עם ההפרעה. אלו הם אינדיקטורים פיזיולוגיים אובייקטיביים, אובייקטיביים, אשר ניתן להשתמש בהם כדי לחזות את ההסתברות להתפרצות דיכאון או לקיומו, ריבוד לפי חומרת או סימפטומטולוגיה, מצביעים על ניבוי ופרוגנוזה או מעקב אחר תגובות להתערבויות טיפוליות. מטרת המאמר הבא היא להדגים תובנות האחרונות, האתגרים הנוכחיים והסיכויים לעתיד לגבי גילוי של מגוון רחב של סמנים ביולוגיים דיכאון וכיצד הם יכולים לסייע בשיפור האבחון והטיפול.

ביומרקרים לדיכאון: תובנות אחרונות, אתגרים עכשוויים וסיכויים עתידיים

תַקצִיר

מחקרים רבים השפיעו על מאות סמנים ביולוגיים לדיכאון, אך עדיין לא הבהיר את תפקידם במחלות דיכאוניות או קבע מה לא נורמלי שבו מטופלים וכיצד ניתן להשתמש במידע ביולוגי כדי לשפר את האבחון, הטיפול והפרוגנוזה. חוסר התקדמות זה נובע בחלקו מן הטבע וההטרוגניות של הדיכאון, בשילוב עם ההטרוגניות המתודולוגית בספרות המחקרית והמערך הגדול של סמנים ביולוגיים בעלי פוטנציאל, שהביטוי שלהם משתנה לעתים קרובות על פי גורמים רבים. אנו בודקים את הספרות הזמינה, המצביעה על כך שסמנים המעורבים בתהליכים דלקתיים, נוירוטרופיים ומטבוליים, כמו גם במנגנוני נוירוטרנסמיטור ורכיבי מערכת נוירואנדוקריניים, מייצגים מועמדים מבטיחים ביותר. אלה ניתן למדוד באמצעות הערכות גנטיות epigenetic, transcriptomic ו proteomic, metabolomic ו neuroimaging. השימוש בגישות חדשניות ותוכניות מחקר שיטתיות נדרש כעת לקבוע האם ניתן להשתמש ביומרקרים כדי לחזות תגובה לטיפול, לרבד את החולים לטיפולים ספציפיים ולפתח מטרות להתערבויות חדשות. אנו מסיקים כי יש הבטחה רבה להפחתת נטל הדיכאון דרך המשך פיתוח והרחבה של אפיקי מחקר אלה.

מילות מפתח: הפרעת מצב רוח, הפרעת דיכאון מרכזית, דלקת, תגובה טיפולית, ריבוד, רפואה מותאמת אישית

מבוא

אתגרים בבריאות הנפש והפרעות במצב הרוח

למרות שלפסיכיאטריה יש נטל הקשור למחלה, יותר מכל סוג אחר של אבחנה רפואית, 1 קיים פער הערכה בין הבריאות הגופנית והנפשית על פני תחומים רבים, כולל מחקר במימון XNXX ופרסום. 2 בין הקשיים שפניהם של בריאות הנפש הם חסרים של קונצנזוס סביב סיווג, אבחון וטיפול הנובע מתוך הבנה חלקית של תהליכים בבסיס הפרעות אלה. זה בולט מאוד בהפרעות במצב הרוח, הקטגוריה הכוללת את הנטל הגדול ביותר בבריאות הנפש. 3 הפרעת מצב הרוח השכיחה ביותר, הפרעת דיכאון מרכזית (MDD), היא מחלה מורכבת והטרוגנית, שבה עד ל- 3% מהחולים עשויים לחוות מידה מסוימת של התנגדות טיפולית המרחיבה ומחריפה פרקים. 60 להפרעות במצב הרוח, ובשדה הרחב יותר של בריאות הנפש, תוצאות הטיפול ישתפרו ככל הנראה על ידי גילוי תת-סוגים חזקים, הומוגניים בתוך קטגוריות אבחון, ובאמצעותן טיפולים יכול להיות מרובד. בהכרה על זה, יוזמות גלובליות כדי לתכנן תת סוגים פונקציונליים נמצאים כעת בתהליך, כגון הקריטריונים בתחום המחקר. 4 זה כבר הניח כי סמנים ביולוגיים הם מועמדים עדיפות עבור subtyping הפרעות נפשיות. 5

שיפור התגובה לטיפול בדיכאון

למרות מגוון רחב של אפשרויות טיפול לדיכאון גדול, רק כשליש מהחולים עם MDD משיגים רמיסיה גם כאשר מקבלים טיפול אופטימלי בתרופות נוגדות דיכאון בהתאם להנחיות הקונצנזוס ושימוש בטיפול המבוסס על מדידה, ושיעורי התגובה לטיפול נופלים בכל טיפול חדש .7 יתר על כן, דיכאון עמיד לטיפול (TRD) קשור לירידה תפקודית מוגברת, תמותה, תחלואה ופרקים חוזרים או כרוניים בטווח הארוך. 8,9 לפיכך, קבלת שיפורים בתגובה הטיפול בכל שלב קליני היה להרשות יתרונות רחבים יותר עבור התוצאות הכוללות בדיכאון. למרות הנטל המשמעותי שניתן לייחס ל- TRD, המחקר בתחום זה היה דליל. הגדרות של TRD אינן מתוקננות, למרות ניסיונות קודמים: 4 כמה קריטריונים דורשים רק ניסוי טיפול אחד שלא מצליח להשיג הפחתת ניקוד סימפטום של 50% (ממדד מאומת של חומרת דיכאון), בעוד שאחרים דורשים אי-הישגה של הפוגה מלאה או לא להגיב לפחות שני תרופות נוגדות דיכאון שנבדקו במידה מספקת של שיעורים שונים בתוך פרק כדי להיחשב TRD.4,10 יתר על כן, ההיערכות ואת החיזוי של התנגדות הטיפול משופרת על ידי הוספת תכונות קליניות מפתח של חומרה וכרוניות למספר טיפולים כושלים. 9,11 אף על פי כן, חוסר עקביות זה מגדיר את הפירוש של ספרות המחקר למשימה מורכבת אף יותר.

כדי לשפר את התגובה לטיפולים, ברור בבירור לזהות גורמי סיכון חזוי של היענות. כמה מנבאים כלליים של TRD התאפיינו, כולל היעדר רמיסיה מלאה לאחר פרקים קודמים, חרדה נלווית, התאבדות והתפתחות מוקדמת של דיכאון, כמו גם אישיות (במיוחד חריגה נמוכה, תלות גמול נמוכה ונוירוטיות גבוהה) וגורמים גנטיים. 12 ממצאים אלה מאוששים על ידי ביקורות מסנתזות את הראיות בנפרד עבור pharmacologic13 ו psych14 טיפול לדיכאון. תרופות נוגדות דיכאון וטיפולים קוגניטיביים-התנהגותיים מראים יעילות דומה, 15, אך בשל מנגנוני הפעולה השונים שלהם ניתן לצפות כי יהיו מנבאים שונים של תגובה. בעוד שהטראומה המוקדמת קשורה זה מכבר לתוצאות קליניות נמוכות יותר ולתגובות מופחתות לטיפול, סימנים מוקדמים של 16 מצביעים על כך שאנשים עם היסטוריה של טראומה בילדות עשויים להגיב טוב יותר על טיפולים פסיכולוגיים מאשר טיפולים תרופתיים. למרות זאת, אי-ודאות מתמשכת וקצת התאמה אישית או ריבוד הטיפול הגיע לקליניקה הקלינית. 17

סקירה זו מתמקדת בראיות התומכות בכלי התועלת של סמנים ביולוגיים ככלי קליני מועיל לשיפור התגובה לטיפול בדיכאון.

ביומרקרים: מערכות ומקורות

ביומרקרים מספקים יעד פוטנציאלי לזיהוי מנבאים של תגובה על התערבויות שונות. 19 עדויות עד כה עולה כי סמנים המשקף את הפעילות של דלקתיות, נוירוטרנסמיטר, נויטרופי, נוירואנדוקרינית ומערכות מטבוליות יכול להיות מסוגל לחזות תוצאות נפשיות וגופניות בריאות אצל אנשים מדוכאים כיום , אבל יש חוסר עקביות רב בין הממצאים. 20 בסקירה זו, אנו מתמקדים אלה חמש מערכות ביולוגיות.

כדי להגיע להבנה מלאה של מסלולים מולקולריים ותרומתם בהפרעות פסיכיאטריות, כעת נחשב חשוב להעריך רמות ביולוגיות מרובות, במה שמכונה בדרך כלל גישה של �omics�.21 איור 1 מספק תיאור של השונות רמות ביולוגיות שבהן ניתן להעריך כל אחת מחמש המערכות, והמקורות הפוטנציאליים של סמנים שעליהם ניתן לבצע הערכות אלו. עם זאת, שים לב שבעוד שניתן לבדוק כל מערכת בכל רמת אומיקס, מקורות המדידה האופטימליים משתנים בבירור בכל רמה. לדוגמה, הדמיה עצבית מספקת פלטפורמה להערכה עקיפה של מבנה או תפקוד המוח, בעוד שבדיקות חלבון בדם מעריכות ישירות סמנים. Transcriptomics22 ו-metabolomics23 פופולריים יותר ויותר, ומציעים הערכה של מספרים עצומים של סמנים, ופרויקט המיקרוביום האנושי מנסה כעת לזהות את כל המיקרואורגניזמים ואת ההרכב הגנטי שלהם בבני אדם.24 טכנולוגיות חדשניות משפרות את יכולתנו למדוד אותם, כולל באמצעות מקורות נוספים ; לדוגמה, הורמונים כגון קורטיזול יכולים כעת להיבדק בשיער או בציפורניים (מה שמספק אינדיקציה כרונית) או בזיעה (במתן מדידה רציפה),25 וכן בדם, בנוזל השדרה, בשתן וברוק.

בהתחשב במספר המקורות המשוערים, הרמות והמערכות המעורבות בדיכאון, אין זה מפתיע שקנה ​​המידה של סמנים ביולוגיים בעלי פוטנציאל תרגום הוא נרחב. במיוחד, כאשר נשקלת אינטראקציות בין סמנים, אולי לא סביר שבחינת סמנים ביולוגיים בודדים בבידוד תניב ממצאים פוריים לשיפור הפרקטיקה הקלינית. Schmidt et al26 הציעו את השימוש בפאנלים של סמנים ביולוגיים, ולאחר מכן, Brand et al27 התוו טיוטה של ​​פאנל המבוסס על ראיות קליניות ופרה-קליניות קודמות ל-MDD, וזיהה 16 יעדי סמנים ביולוגיים חזקים, שכל אחד מהם הוא רק לעתים נדירות סמן בודד. הם כוללים נפח חומר אפור מופחת (באזורי ההיפוקמפוס, הקורטקס הפרה-פרונטלי וגרעיני הבסיס), שינויים במחזור היממה, היפרקורטיזוליזם וייצוגים אחרים של היפראקטיבציה של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח (HPA), תפקוד לקוי של בלוטת התריס, מופחת דופמין, נוראדרנלין או חומצה 5-hydroxyindole. , הגברת גלוטמט, עלייה בסופראוקסיד דיסמוטאז ופוקסידציה של שומנים, מוחלשת בפעילות מחזורית של אדנוזין 3?,5?-מונופוספט ופעילות מסלול חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן, הגברת ציטוקינים פרו-דלקתיים, שינויים בטריפטופן, קינורן, אינסולין ופולימורפיזמים גנטיים ספציפיים. סמנים אלה לא הוסכמו בקונצנזוס וניתן למדוד אותם בדרכים שונות; ברור שעבודה ממוקדת ושיטתית חייבת להתמודד עם המשימה העצומה הזו כדי להוכיח את היתרונות הקליניים שלהן.

מטרות סקירה זו

כסקירה רחבה במתכוון, מאמר זה מבקש לקבוע את הצרכים הכוללים של מחקר ביומרקר בדיכאון ואת המידה שבה ביומרקרים להחזיק פוטנציאל translational אמיתי לשיפור התגובה לטיפולים. אנו מתחילים בדיון בממצאים החשובים והמרגשים ביותר בתחום זה ומכוונים את הקורא לסקירות ספציפיות יותר הנוגעות לסמנים ולשוואות הרלוונטיים. אנו מתווים את האתגרים הנוכחיים העומדים בפני הראיות, בשילוב עם הצרכים לצמצום נטל הדיכאון. לבסוף, אנו מסתכלים קדימה על מסלולי המחקר החשובים לעמידה באתגרים העכשוויים ובהשלכותיהם על הפרקטיקה הקלינית.

תובנות אחרונות

החיפוש אחר ביומרקרים שימושיים קליניים לאנשים עם דיכאון יצרה חקירה מקיפה במהלך מחצית המאה האחרונה. הטיפולים הנפוצים ביותר נוצרו מתוך תיאוריית מונואמין של דיכאון; לאחר מכן, השערות נוירואנדוקריניות זכו לתשומת לב רבה. בשנים האחרונות, המחקר הפורה ביותר הקיף את ההשערה הדלקתית של דיכאון. עם זאת, מספר גדול של מאמרים ביקורת רלוונטיים התמקדו בכל חמש מערכות; ראה טבלה 1 ומטה עבור אוסף של תובנות אחרונות במערכות ביומרקריות. בעוד שנמדדו ברמות רבות, חלבונים שמקורם בדם נבדקו באופן נרחב ביותר ומספקים מקור ביולוגי אשר נוח, חסכוני, ויכול להיות קרוב יותר לפוטנציאל טרנסלציוני ממקורות אחרים; כך, בפירוט רב יותר ניתנים לביומרקרים המסתובבים בדם.

בסקירה שיטתית שנערכה לאחרונה, Jani et al20 בחנו סמנים ביולוגיים מבוססי דם היקפיים לדיכאון בקשר עם תוצאות הטיפול. מתוך 14 מחקרים בלבד שנכללו (שנבדקו עד תחילת 2013), נחקרו 36 סמנים ביולוגיים, מתוכם 12 היו מנבאים משמעותיים של מדדי תגובה נפשית או פיזית בחקירה אחת לפחות. אלו שזוהו כמייצגים פוטנציאליים גורמי סיכון לאי תגובה כללו חלבונים דלקתיים: אינטרלוקין (IL)-12p70 נמוך, יחס בין ספירת לימפוציטים למונוציטים; סמנים נוירואנדוקריניים (אי-דיכוי דקסמתזון של קורטיזול, קורטיזול במחזור גבוה, הורמון מגרה בלוטת התריס מופחת); סמני נוירוטרנסמיטר (סרוטונין ונוראדרנלין נמוכים); גורמים מטבוליים (כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה נמוכה) וגורמים נוירוטרופיים (מופחת S100 חלבון קושר סידן B). בהמשך לכך, סקירות אחרות דיווחו על קשרים בין סמנים ביולוגיים נוספים ותוצאות טיפול.19,28-30 תיאור קצר של סמנים משוערים בכל מערכת מתואר בסעיפים הבאים ובטבלה 2.

ממצאים דלקתיים בדיכאון

מאז המאמר החשוב ביותר של סמית' המתאר את השערת המקרופאגים,31 ספרות מבוססת זו מצאה רמות מוגברות של סמנים פרו-דלקתיים שונים בחולים מדוכאים, אשר נסקרו בהרחבה.32�37 38 חלבונים דלקתיים הוערכו במטא-אנליזות שהשוו בין דיכאוניים ובריאים. שליטה באוכלוסיות.43�XNUMX

IL-6 (P<0.001 בכל המטא-אנליזות; 31 מחקרים כלולים) ו-CRP (P<0.001; 20 מחקרים) מופיעים לעתים קרובות מוגברת מהימנה בדיכאון.40 גידול גידול נמק פקטור אלפא (TNF?) זוהה במחקרים מוקדמים (P<0.001),38 אך הטרוגניות ניכרת הפכה את זה לבלתי חד משמעי כאשר נלקח בחשבון מחקרים עדכניים יותר (31 מחקרים).40 IL-1? קשורה אפילו יותר באופן לא חד משמעי עם דיכאון, כאשר מטא-אנליזות מצביעות על רמות גבוהות יותר של דיכאון (P=0.03), 41 רמות גבוהות רק במחקרים אירופאים42 או ללא הבדלים מבקרים.40 למרות זאת, מאמר שנערך לאחרונה הציע השלכות תרגום מיוחדות על IL- 1?,44 נתמך על ידי השפעה משמעותית ביותר של IL-1 מוגבר? חומצה ribonucleic מנבאת תגובה גרועה לתרופות נוגדות דיכאון; 45 ממצאים אחרים לעיל נוגעים לציטוקינים שמקורם בדם במחזור. ה-chemokine monocyte chemoattractant protein-1 הראה עליות במשתתפים מדוכאים במטה-אנליזה אחת. 39 אינטרלוקינים IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 ואינטרפרון גמא לא היו שונים באופן משמעותי בין מטופלים מדוכאים וביקורת. רמה מטא-אנליטית, אך עם זאת הוכיחו פוטנציאל במונחים של שינוי בטיפול: IL-8 דווח כעלייה באלה עם דיכאון חמור באופן פרוספקטיבי וחתך, 46 דפוסים שונים של שינוי ב-IL-10 ובאינטרפרון גמא במהלך הטיפול התרחשו בין מגיבים מוקדמים לעומת שאינם מגיבים,47 בעוד ש-IL-4 ו-IL-2 ירדו בהתאם להפוגה של סימפטומים.48 במטא-אנליזות, הוכחו ירידות קטנות לצד הטיפול ב-IL-6, IL-1?, IL- 10 ו-CRP.43,49,50 בנוסף, TNF? עשוי להפחית רק עם טיפול במגיבים, ואינדקס סמן מורכב עשוי להצביע על דלקת מוגברת בחולים שלאחר מכן לא מגיבים לטיפול.43 עם זאת ראוי לציין שכמעט כל המחקר שבוחן חלבונים דלקתיים ותגובת טיפול משתמשים בניסויים טיפוליים תרופתיים . לפיכך, לפחות כמה שינויים דלקתיים במהלך הטיפול עשויים לייחס לתרופות נוגדות דיכאון. ההשפעות הדלקתיות המדויקות של תרופות נוגדות דיכאון שונות עדיין לא הוכחו, אך עדויות המשתמשות ברמות CRP מצביעות על כך שאנשים מגיבים בצורה שונה לטיפולים ספציפיים המבוססים על דלקת בסיסית: Harley et al51 דיווחו על עלייה ב-CRP לפני טיפול המנבאת תגובה גרועה לטיפול פסיכולוגי (קוגניטיבי התנהגותי או בינאישי פסיכותרפיה), אך תגובה טובה לנורטריפטילין או פלוקסטין; Uher et al52 שיחזרו ממצא זה עבור nortriptyline וזיהו את ההשפעה ההפוכה עבור escitalopram. לעומת זאת, Chang et al53 מצאו CRP גבוה יותר אצל מגיבים מוקדמים ל-fluoxetine או venlafaxine מאשר שאינם מגיבים. יתר על כן, חולים עם TRD ו-CRP גבוה הגיבו טוב יותר ל-TNF? אנטגוניסט אינפליקסימאב מאשר אלה עם רמות בטווח הנורמלי.54

יחד, הראיות מצביעות על כך שגם כאשר שולטים בגורמים כגון BMI וגיל, תגובות דלקתיות מופיעות בשליש מהחולים עם דיכאון. 55,56 המערכת הדלקתית, לעומת זאת, מורכבת ביותר, ביומרקרים רבים המייצגים היבטים שונים של מערכת זו. לאחרונה, ציטוקינים חדשים הרומן chemokines הניבו עדות של ליקויים בדיכאון. אלה כוללים: מקרופאג מעכב חלבון 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxin, גרנולוציטים מקרופאג המושבה מגרה גורם, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 מונוציטים chemoattractant חלבון 4,61 eotaxin- 62, TNF, 3 אינטרפרון gamma- המושרה חלבון 63 בסרום עמילואיד A, 10,64 מסיס הידבקות מולקולה 65 ומיקס מסיס הידבקות מולקולה תא ו xNUMX

גורמי גדילה ממצאים בדיכאון

לאור החשיבות הפוטנציאלית של גורמי גדילה לא נוירוטרופיים (כגון אלה הקשורים לאנגיוגנזה), אנו מתייחסים לביומרקרים נוירוגניים תחת ההגדרה הרחבה יותר של גורמי גדילה.

גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) הוא הגורם הנחקר ביותר מבין אלה. מטא-אנליזות מרובות מדגימות הנחתה של חלבון BDNF בסרום, שנראה כי עולה לצד טיפול נוגד דיכאון.68�71 העדכנית מבין הניתוחים הללו מעידה על כך שסטיות BDNF אלו בולטות יותר בחולים עם דיכאון חמור ביותר, אך נראה כי תרופות נוגדות דיכאון להגביר את רמות החלבון הזה גם בהעדר הפוגה קלינית.70 proBDNF נחקרה פחות בהשוואה לצורה הבשלה של BDNF, אך נראה שהשניים נבדלים זה מזה מבחינה תפקודית (במונחים של השפעותיהם על קולטני קינאז B לקולטן טירוזין) ולאחרונה עדויות מצביעות על כך שבעוד ש-BDNF בוגר עשוי להיות מופחת בדיכאון, proBDNF עלול להיות מופק יתר על המידה.72 גורם גדילה עצבי שהוערך באופן היקפי דווח גם כנמוך יותר בדיכאון מאשר בביקורות במטא-אנליזה, אך ייתכן שלא ישתנה על ידי טיפול נוגד דיכאון למרות היותו מוחלש ביותר בחולים עם דיכאון חמור יותר.73 ממצאים דומים דווחו במטה-אנליזה של תאי גליהגורם נוירוטרופי שמקורו בקו.74

לגורם גדילת אנדותל כלי דם (VEGF) תפקיד בקידום אנגיוגנזה ונוירוגנזה יחד עם חברים אחרים במשפחת VEGF (למשל, VEGF-C, VEGF-D) ויש לו הבטחה לדיכאון.75 למרות עדויות לא עקביות, שתי מטא-אנליזות לאחרונה הצביעו על עליות של VEGF בדם של חולים מדוכאים בהשוואה לביקורות (על פני 16 מחקרים; P<0.001).76,77 עם זאת, VEGF נמוך זוהה ב-TRD78 ורמות גבוהות יותר חזו אי תגובה לטיפול נוגד דיכאון.79 זה לא מובן מדוע רמות החלבון VEGF יהיו מוגברות, אך ייתכן שהדבר נובע בחלקו לפעילות פרו-דלקתית ו/או לעלייה בחדירות מחסום הדם במוח במצבי דיכאון שגורמת לביטוי מופחת בנוזל השדרה.80 הקשר בין VEGF לתגובת הטיפול אינו ברור ; מחקר שנערך לאחרונה לא מצא קשר בין VEGF או BDNF בסרום לבין חומרת תגובה או דיכאון, למרות ירידה לצד טיפול נוגד דיכאון. תהליכים נוירוטרופיים.81 גורם גדילה פיברובלסט בסיסי (או FGF-1) הוא חבר במשפחת גורמי הגדילה הפיברובלסטים ומופיע גבוה יותר בקבוצות מדוכאות מאשר בקבוצות ביקורת.82,83 עם זאת, הדיווחים אינם עקביים; אחד מהם מצא שחלבון זה היה נמוך יותר ב-MDD מאשר בבקרות בריאות, אך ירד עוד יותר לצד טיפול נוגד דיכאון.2

גורמי גדילה נוספים שלא נבדקו מספיק בדיכאון כוללים טירוזין קינאז 2 ו FMS כמו מסיס טירוזין קינאז-1 (המכונה גם sVEGFR-1) הפועלים בסינרגיה עם VEGF, וקולטי טירוזין קינאז (שקושרים את BDNF) עשויים להיות מוחלשים בדיכאון. 86 גורם השליה שליה הוא גם חלק ממשפחת VEGF, אך לא נחקר בדגימות מדוכאות באופן שיטתי לידיעתנו.

ביומרקר מטבולית ממצאים בדיכאון

הסמנים העיקריים הקשורים למחלות מטבוליות כוללים: leptin, adiponectin, גרלין, טריגליצרידים, ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL), גלוקוז, אינסולין ואלבומין. 87 האסוציאציות בין רבים מדיכאון אלו נבדקו: leptin88 ו- ghrelin89 מופיעות נמוך יותר בדיכאון מאשר בקרים בפריפריה ועשויים לעלות יחד עם טיפול נוגדי דיכאון או הפוגה. עמידות לאינסולין יכולה להיות מוגברת בדיכאון, אם כי בכמויות קטנות. 90 פרופילי שומנים בדם, הכוללים HDL- כולסטרול, משתנים בחולים רבים עם דיכאון, כולל אלו ללא מחלה פיזית נלווית, למרות שהיחסים הללו מורכבים ודורשים הבהרה נוספת. 91 בנוסף, hyperglycemiaXNXX ו hypoalbuminemia92 בדיכאון דווחו בסקירות.

חקירות של מצבים מטבוליים כלליים הופכים תכופים יותר באמצעות פאנלים מטבולומיים של מולקולות קטנות בתקווה למצוא חתימה ביוכימית חזקה להפרעות פסיכיאטריות. במחקר שנערך לאחרונה באמצעות מודלים של בינה מלאכותית, קבוצה של מטבוליטים הממחישים איתות מוגבר של גלוקוז-שומנים היו מנבאים מאוד של אבחנה של MDD,94 תמכה במחקרים קודמים.95

ממצאים נוירוטרנסמיטר בדיכאון

בעוד שתשומת הלב שניתנה למונואמינים בדיכאון הניבה טיפולים מוצלחים יחסית, לא זוהו סמני נוירוטרנסמיטר חזקים לייעל את הטיפול בהתבסס על הסלקטיביות של מטרות מונואמין של תרופות נוגדות דיכאון. עבודה אחרונה מצביעה על הקולטן לסרוטונין (5-hydroxytryptamine) 1A כבעל פוטנציאל חשיבות לאבחון ולפרוגנוזה של דיכאון, בהמתנה לטכניקות גנטיות והדמיה חדשות.96 ישנם טיפולים פוטנציאליים חדשים המכוונים ל-5-hydroxytryptamine; לדוגמה, שימוש במתן שחרור איטי של 5-hydroxytryptophan.97 העברה מוגברת של דופמין מקיימת אינטראקציה עם נוירוטרנסמיטורים אחרים כדי לשפר תוצאות קוגניטיביות כגון קבלת החלטות ומוטיבציה.98 בדומה, הנוירוטרנסמיטורים גלוטמט, נוראדרנלין, היסטמין וסרוטונין עשויים לקיים אינטראקציה ולהפעיל כחלק מתגובת לחץ הקשורה לדיכאון; זה עשוי להפחית את ייצור 5-hydroxytryptamine באמצעות �הצפה�. סקירה שנערכה לאחרונה מציגה את התיאוריה הזו ומציעה שב-TRD, ניתן יהיה להפוך את זה (ולשחזר את ה-5-HT) באמצעות טיפול מולטי-מודאלי המכוון למספר נוירוטרנסמיטורים.99 מעניין לציין כי עליות בסרוטונין לא תמיד מתרחשות יחד עם יתרונות טיפוליים נוגדי דיכאון.100 למרות זאת. , מטבוליטים של נוירוטרנסמיטר כגון 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol, של נוראדרנלין, או חומצה הומוונילית, של דופמין, נמצאו לעתים קרובות עולים לצד הפחתה בדיכאון עם טיפול נוגד דיכאון101,102 או שרמות נמוכות של מטבוליטים אלו מנבאות תגובה טובה יותר ל- טיפול SSRI.102,103

ממצאים נוירואנדוקרינים בדיכאון

קורטיזול הוא הסמן השכיח ביותר של ציר HPA שנחקר בדיכאון. ביקורות רבות התמקדו בהערכות השונות של פעילות HPA; באופן כללי, אלה מצביעים על כך שדיכאון קשור ל hypercortisolemia ו שתגובת ההתעוררות של קורטיזול מועברת לעיתים קרובות. 104,105 זה נתמך על ידי סקירה של רמות קורטיזול כרוניות הנמדדות בשיער, ותומך בהיפותזה של היפראקטיביות של קורטיזול בדיכאון, אך hypoactivity במחלות אחרות כגון כמו הפרעת פאניקה. XNXX יתר על כן, במיוחד, רמות גבוהות של קורטיזול עשוי לחזות תגובה ענייה לטיפול פסיכולוגי NXX ו antidepressant106. מבחינה היסטורית, הסמן הנוירואנדוקריני המבטיח ביותר של תגובה טיפולית פוטנציאלית הוא בדיקת הדיכוי של dexamethasone, כאשר דיכויו של קורטיזול בעקבות ניהול dexamethasone קשור עם סבירות נמוכה יותר של הפוגה הבאה. עם זאת, תופעה זו לא נחשב חזק מספיק עבור היישום הקליני. סמנים קשורים משחררים הורמון הורמון הורמון הורמון ו adrenocorticotropin כמו גם וזופרסין נמצאים באופן עקבי נמצא overproduced בדיכאון ו dehydroepiandrosterone נמצא להיות מוחלש; את היחס של cortisol כדי dehydroepiandrosterone עשוי להיות מורם כסמן יציב יחסית ב- TRD, מתמשך לאחר הפוגה. 107 נוירונדוקרינית הפרעות הורמון כבר זמן רב קשור דיכאון, וכן פעילות בלוטת התריס עשוי גם לשחק תפקיד סיבתי במצב רוח מדוכא. 108 יתר על כן, תגובות בלוטת התריס יכול לנרמל עם טיפול מוצלח דיכאון. 109

במסגרת האמור לעיל, חשוב לשקול גם מסלולי איתות על פני מערכות, כגון קינאז -3 גליקוגן סינתזה, קינאז חלבון המופעל על ידי המיטוגן ואדנוזין מחזורי 3?, 5? מונופוספט, המעורבים בפלסטיות סינפטית 112 ושונו על ידי תרופות נוגדות דיכאון. מועמדים פוטנציאליים לסמנים ביולוגיים המשתרעים על מערכות ביולוגיות במיוחד נמדדים באמצעות הדמיה עצבית או גנטיקה. בתגובה להיעדר הבדלים גנומיים חזקים ומשמעותיים בין אוכלוסיות מדוכאות ולא מדוכאות, 113 גישות גנטיות חדשות כמו ציונים פוליגניים 114 או אורך הטלומרים 115 יכולות להוכיח שימושיות יותר. סמנים ביולוגיים נוספים שצברו פופולריות הם בחינת מחזורים ימיים או סמנים ביולוגיים כרונוביולוגיים המשתמשים במקורות שונים. אטיגרפיה יכולה לספק הערכה אובייקטיבית של פעילות שינה והתעוררות ומנוחה באמצעות מד תאוצה, ומכשירים אנטיגרפיים יכולים למדוד יותר ויותר גורמים נוספים כמו חשיפה לאור. זה עשוי להיות שימושי יותר לגילוי מאשר דיווחים סובייקטיביים נפוצים על מטופלים ויכול לספק מנבאים חדשים לתגובת הטיפול .116,117 השאלה אילו סמנים ביולוגיים הם המבטיחים ביותר לשימוש בתרגום היא שאלה מאתגרת, המורחבת להלן.

אתגרים נוכחיים

עבור כל אחת מחמש מערכות נוירוביולוגיות אלה, הראיות עוקבות אחר נרטיב דומה: ישנם ביומרקרים רבים הקיימים במובנים מסוימים עם דיכאון. סמנים אלה קשורים לעתים קרובות בצורה מורכבת, קשה לדגם. הראיות אינן עקביות, וסביר להניח כי חלקן הן תופעות של גורמים אחרים וחלקן חשובות רק בקבוצת משנה של חולים. סמנים ביולוגיים עשויים להיות שימושיים באמצעות מגוון של מסלולים (למשל, אלו שמנבאים תגובה לאחר מכן לטיפול, אלו המעידים על טיפולים ספציפיים כסיכוי גבוה יותר להיות יעילים או אלו המשתנים עם התערבויות ללא קשר לשיפורים קליניים). שיטות רוע נדרשים כדי למקסם את עקביות ויישום קליני של הערכות ביולוגיות באוכלוסיות פסיכיאטריות.

משתנה ביומרקר

וריאציה של סמנים ביולוגיים על פני זמן ועל פני מצבים נוגעת יותר לסוגים מסוימים (למשל, proteomics) מאשר אחרים (גנומיקה). נורמות סטנדרטיות עבור רבים אינם קיימים או לא התקבלו באופן נרחב. ואכן, השפעתם של גורמים סביבתיים על סמנים תלויה לעתים קרובות בהרכב גנטי ובהבדלים פיזיולוגיים אחרים בין אנשים שלא ניתן להסביר את כולם. זה עושה את ההערכה של פעילות ביומרקר, וזיהוי חריגות ביולוגיות, קשה לפרש. בשל מספר ביומרקרים פוטנציאליים, רבים לא נמדדו באופן נרחב או בלוח שלם לצד סמנים רלוונטיים אחרים.

גורמים רבים דווחו כדי לשנות את רמות החלבון על פני מערכות ביולוגיות בחולים עם הפרעות רגשיות. יחד עם גורמים הקשורים למחקר, כגון משך ותנאי אחסון (העלולים לגרום להשפלה של כמה תרכובות), אלה כוללים את הזמן של היום נמדד, אתניות, פעילות גופנית, דיאטה 119 (למשל, פעילות microbiome, במיוחד בתנאי שרוב המחקרים biomarker הדם לעשות לא דורשים דגימה בצום), 120 עישון ושימוש בחומרים, 121 וכן גורמי בריאות (כגון דלקות דלקתיות, מחלות לב וכלי דם או מחלות פיזיות אחרות). לדוגמה, למרות דלקת מוגברת נצפתה אנשים מדוכאים אבל בריאים אחרים לעומת קבוצות לא מדוכאים, אנשים מדוכאים שיש להם גם מצב חיסון הקשור למחלות יש לעיתים קרובות רמות גבוהות יותר של ציטוקינים מאשר אלה ללא דיכאון או מחלה. 122 כמה גורמים בולטים עם מעורבות סבירה ביחסים בין סמנים ביולוגיים, דיכאון וטיפול בתגובה מתוארים להלן.

מתח. לתגובות האנדוקריניות ולתגובות החיסוניות יש תפקידים ידועים בתגובה ללחץ (פיזיולוגי או פסיכולוגי), והלחץ הארעי בזמן איסוף הדגימה הביולוגית נמדד רק לעתים נדירות במחקרים למרות השונות של גורם זה בין פרטים, שניתן להדגיש באמצעות הזרם סימפטומים דיכאוניים. גם לחץ פסיכולוגי חריף וכרוני מתפקד כאתגר חיסוני, מדגיש תגובות דלקתיות בטווח הקצר והטווח הארוך יותר. 123,124 ממצא זה מתרחב לחוויה של מתח מוקדם, אשר נקשר לגבהים דלקתיים בוגרים שאינם תלויים בלחץ שחווה מבוגר. במהלך החוויה הטראומטית בילדות, דלקת מוגברת דווחה רק אצל אותם ילדים שהיו מדוכאים כיום. 125,126 לעומת זאת, אנשים עם דיכאון והיסטוריה של טראומה בילדות עשויים להקה את תגובות הקורטיזול ללחץ, בהשוואה לאלו עם דיכאון אין טראומה מוקדמת. 127 מתח שנוצר שינויים ציר HPA מופיעים interrelated עם תפקוד קוגניטיבי, 128 כמו גם דיכאון subtype או וריאציה בגנים הקשורים HPA.129 מתח גם יש השפעות קצרות וארוכות טווח לקוי על neurogenesis130 ועוד עצביים לא ברור כיצד טראומה בילדות משפיעה על סמנים ביולוגיים בדיכאון אך יתכן כי מתח מוקדם בחיים מניע אנשים מסוימים לתגובות מתח מתמשכות בבגרות המוגדלות מבחינה פסיכולוגית ו / או ביולוגית.

תפקוד קוגניטיבי. תפקוד נוירו-קוגניטיבי מתרחש לעיתים קרובות אצל אנשים עם הפרעות רגשיות, אפילו ב- MDD לא ממוקד. 133 גירעונות קוגניטיביים מופיעים יחד עם התנגדות לטיפול. 134 נוירוביולוגית, ה- HPA axis129 ומערכות נוירוטרופיות XNXX צפויות למלא תפקיד מפתח במערכת היחסים הזו. נוירוטרנסמיטרים ונוראדרנלין ודופאמין הם החשובים ביותר לתהליכים קוגניטיביים כמו למידה וזיכרון. 135 תגובות דלקתיות גבוהות נקשרו עם ירידה קוגניטיבית, ועלולות להשפיע על תפקוד קוגניטיבי של פרקים דיכאוניים, 136 ועל הפוגה, באמצעות מגוון של מנגנונים. 137 ואכן, Krogh et alXNXX הציע כי CRP קשורה יותר בביצועים קוגניטיביים מאשר לתסמיני הליבה של דיכאון.

גיל, מין ו- BMI. היעדר או נוכחות, וכיוונן של הבדלים ביולוגיים בין גברים ונשים השתנה במיוחד בראיות עד כה. הורמון נוירואנדוקריני בין גברים ונשים מקיים אינטראקציה עם דיכאון רגישות. 140 סקירה של מחקרים דלקתית דיווחה כי שליטה על גיל ומין לא השפיעו על ההבדלים בחולה שליטה ציטוקינים דלקתיים (אם כי הקשר בין IL-6 ודיכאון מופחת ככל שגדל הגיל, אשר עולה בקנה אחד עם תיאוריות כי דלקת בדרך כלל עולה עם הגיל). 41,141 VEGF ההבדלים בין חולים ובקרות גדולים יותר במחקרים להערכת דגימות צעירים, ואילו מין, BMI וגורמים קליניים לא השפיעו על השוואות אלה ברמה meta אנליטי.77 עם זאת, חוסר ההסתגלות של BMI בבדיקות קודמות של דלקת ודיכאון, נראה כי הוא מערער הבדלים משמעותיים בין הקבוצות הללו. 41 רקמת שומנים מוגדלת הוכיחה באופן מובהק על מנת לעורר את ייצור הציטוקינים וכן קשורה קשר הדוק לסמנים מטבוליים. 142 מאחר ותרופות פסיכוטרופיות יכול להיות אסוציאציה ב עם עלייה במשקל BMI גבוה יותר, אלה היו קשורים עם עמידות לטיפול בדיכאון, זה אזור חשוב לבחון.

תרופות. מחקרים רבים של סמנים ביולוגיים בדיכאון (הן בחתך והן באורך) אספו דגימות בסיס במשתתפים ללא תרופות כדי להפחית את ההטרוגניות. עם זאת, רבות מההערכות הללו נלקחות לאחר תקופת שטיפה מהטיפול התרופתי, מה שמותיר את הגורם המבלבל הפוטנציאלי המשמעותי של שינויים שיוריים בפיזיולוגיה, מוחמר על ידי מגוון הטיפולים הנרחב הזמינים שאולי היו להם השפעות שונות על דלקת. כמה מחקרים לא כללו שימוש בתרופות פסיכוטרופיות, אך לא אחרות: בפרט, גלולות למניעת הריון דרך הפה מותרת לעתים קרובות בקרב משתתפי מחקר ואינה מבוקרת בניתוחים, אשר לאחרונה הוכח להגביר את רמות ההורמונים והציטוקינים.143,144 מספר מחקרים מצביעים על כך שנוגד דיכאון לתרופות יש השפעות על התגובה הדלקתית, 34,43,49,145�147 ציר HPA,108 נוירוטרנסמיטר,148 ופעילות נוירוטרופית149. עם זאת, לטיפולים הפוטנציאליים הרבים לדיכאון יש תכונות פרמקולוגיות ברורות ומורכבות, מה שמצביע על כך שעשויות להיות השפעות ביולוגיות נפרדות של אפשרויות טיפול שונות, הנתמכות על ידי נתונים עדכניים. יש תיאוריה שבנוסף להשפעות המונואמין, תרופות ספציפיות המכוונות לסרוטונין (כלומר, SSRI) צפויות לכוון לשינויי Th2 בדלקת, ותרופות נוגדות דיכאון נוראדרנרגיות (למשל, SNRIs) משפיעות על שינוי Th1 עדיין לא ניתן לבצע לקבוע את ההשפעות של תרופות בודדות או משולבות על סמנים ביולוגיים. סביר להניח כי אלה מתווכים על ידי גורמים אחרים, כולל משך הטיפול (רק ניסויים מעטים מעריכים שימוש בתרופות לטווח ארוך), הטרוגניות מדגם ואי ריבוד המשתתפים על ידי תגובה לטיפול.

ההטרוגניות

מתודולוגית. כפי שצוין לעיל, הבדלים (בין ובתוך הלימודים) במונחים של אילו טיפולים (ושילובים) המשתתפים לוקחים ולקחו קודם לכן חייבים להכניס הטרוגניות לממצאי המחקר, במיוחד במחקר ביומרקר. בנוסף לכך, מאפיינים רבים אחרים של עיצוב ומדגם משתנים על פני המחקרים, ובכך מגדילים את הקושי בפרשנות ומייחסים ממצאים. אלה כוללים פרמטרים מדידת ביומרקר (למשל, ערכות assay) ושיטות של איסוף, אחסון, עיבוד וניתוח סמנים בדיכאון. Hiles ו- alXNXX בחנו מספר מקורות של חוסר עקביות בספרות על דלקת, ומצאו כי הדייקנות של אבחון דיכאון, BMI ומחלות נלוות היו החשובות ביותר לטיפול בהערכת דלקת פריפריאלית בין קבוצות מדוכאות ולא מדוכאות.

קלינית. ההטרוגניות הנרחבת של אוכלוסיות מדוכאות מתועדת היטב כ- NUMX והיא תורמת קריטית לממצאים מנוגדים בספרות המחקרית. סביר כי אפילו בתוך האבחנה, פרופילים ביולוגיים לא תקינים מוגבלים לתתי קבוצות של אנשים שעשויים שלא להיות יציבים לאורך זמן. ניתן לזהות קבוצות משנה מלוכדות של אנשים הסובלים מדיכאון באמצעות שילוב של גורמים פסיכולוגיים וביולוגיים. להלן, אנו מתארים את הפוטנציאל של חקר תת-קבוצות בעמידה באתגרים שמשתנים ביו-מרקר וההטרוגניות.

תת-סוגים בתוך דיכאון

עד כה, אף תת-קבוצות הומוגניות באפיזודות או הפרעות דיכאון לא הצליחו להבחין באופן מהימן בין מטופלים על סמך הצגת סימפטומים או היענות לטיפול.152 קיומה של תת-קבוצה שבה סטיות ביולוגיות בולטות יותר יעזור להסביר את ההטרוגניות בין מחקרים קודמים לבין מחקרים קודמים. יכול לזרז את הדרך לקראת טיפול מרובד. Kunugi וחב'153 הציעו קבוצה של ארבעה תת-סוגים פוטנציאליים המבוססים על תפקידן של מערכות נוירו-ביולוגיות שונות המציגות תת-סוגים רלוונטיים קלינית בדיכאון: אלו עם היפרקורטיזוליזם המציג דיכאון מלנכולי, או היפוקורטיזוליזם המשקף תת-סוג לא טיפוסי, תת-קבוצה הקשורה לדופמין של חולים שעלולים מופיע בצורה בולטת עם אנהדוניה (ויכול להגיב היטב, למשל, aripiprazole) ותת-סוג דלקתי המאופיין בדלקת מוגברת. מאמרים רבים המתמקדים בדלקת ציינו את המקרה לקיומו של "תת-סוג דלקתי" בדיכאון. 55,56,154,155 מתאם קליני של דלקת מוגברת עדיין לא נקבע ומעט ניסיונות ישירים נעשו לגלות אילו משתתפים עשויים להוות קבוצה זו. הוצע כי לאנשים עם דיכאון לא טיפוסי יש רמות גבוהות יותר של דלקת מאשר תת-הסוג המלנכולי, 156 מה שאולי אינו עולה בקנה אחד עם הממצאים לגבי ציר HPA בתתי סוגים מלנכוליים ולא טיפוסיים של דיכאון. TRD37 או דיכאון עם תסמינים סומטיים בולטים157 הועמדו גם הם כתת-סוג דלקתי פוטנציאלי, אך תסמינים נוירו-וגטטיביים (שינה, תיאבון, אובדן חשק המיני), מצב רוח (כולל מצב רוח ירוד, אובדנות ועצבנות) ותסמינים קוגניטיביים (כולל הטיה רגשית ואשמה)158 כולם מופיעים קשורים לפרופילים ביולוגיים. מועמדים פוטנציאליים נוספים לתת-סוג דלקתי כוללים חוויה של תסמינים דמויי התנהגות חולי159,160 או תסמונת מטבולית.158

הנטייה לשיגעון (היפו) עשויה להבחין ביולוגית בין חולים הסובלים מדיכאון. הראיות מעידות על כך שהמחלות הדו-קוטביות הן קבוצה רבת פנים של הפרעות במצב הרוח, עם הפרעה דו-קוטבית של תת-סינדרום, נמצאה יותר שכיחה ממה שהוכר בעבר. 161 גילוי לא מדויק ו / או עיכוב של הפרעה דו-קוטבית הודגם לאחרונה כבעיה חמורה בפסיכיאטריה הקלינית, כאשר הזמן הממוצע לאבחון נכון לעתים קרובות עולה על עשור XNX ו עיכוב זה גורם לחומרה רבה יותר ואת העלות של המחלה הכוללת. 162 עם רוב החולים עם הפרעה דו קוטבית המציגים בתחילה עם אחד או יותר פרקים דיכאון ודיכאון חד קוטבי להיות misdiagnosis השכיח ביותר, זיהוי של גורמים אשר עשויים להבדיל בין דיכאון חד קוטבי דו קוטבי יש השלכות משמעותיות. 163 הפרעות ספקטרום דו קוטבי ככל הנראה לא התגלו כמה חקירות ביולוגיות קודמות MDD, ו smatterings של ראיות הצביעו על הבחנה של פעילות ציר HPAXNXX או דלקת 164 בין דו קוטבית Unipo דיכאון. עם זאת, השוואות אלה הן נדירות, יש גודל מדגם קטן, זיהו השפעות המגמה לא משמעותי או אוכלוסיות מגויסות שלא היו מאופיינים היטב על ידי אבחון. חקירות אלה גם אינן בודקות את תפקיד התגובה הטיפולית ביחסים אלה.

שתי הפרעות דו קוטביות XNXX והתנגדות לטיפול XNXX אינן מבנים דיכוטומיים והן שוכבות על הרציף, מה שמגביר את האתגר של זיהוי תת-סוג. מלבד subtyping, ראוי לציין כי הפרעות ביולוגיות רבות שנצפו בדיכאון נמצאים דומה בחולים עם אבחנות אחרות. לכן, בדיקות transdiagnostic הם גם פוטנציאל חשוב.

ביומרקר מדידה אתגרים

בחירת סמנים ביולוגיים. המספר הגדול של סמנים ביולוגיים שימושיים מהווה אתגר עבור הפסיכוביולוגיה בקביעה אילו סמנים מעורבים באיזו דרך ובעבור מי. כדי להגביר את האתגר, מעט יחסית מהסמנים הביולוגיים הללו עברו חקירה מספקת בדיכאון, ועבור רובם, תפקידם המדויק באוכלוסיות בריאות וקליניות אינו מובן היטב. למרות זאת, נעשו מספר ניסיונות להציע לוחות סמנים ביולוגיים מבטיחים. בנוסף ל-16 סטים של סמנים עם פוטנציאל חזק של Brand et al,27 Lopresti וחב' מתארים מערך נרחב נוסף של סמני מתח חמצוני עם פוטנציאל לשיפור תגובת הטיפול.28 Papakostas וחב' הגדירו אפריורית סט של תשעה סמנים בסרום. מערכות ביולוגיות (BDNF, קורטיזול, קולטן TNF? מסיס מסוג II, אלפא1 אנטיטריפסין, אפוליפופרוטאין CIII, גורם גדילה אפידרמיס, מיאלופרוקסידאז, פרולקטין ו-resistin) בדגימות אימות ושכפול עם MDD. לאחר השילוב, מדד מורכב של רמות אלו הצליח להבחין בין MDD וקבוצות ביקורת עם דיוק של 80%–90%.169 אנו מציעים שגם אלה אינם מכסים את כל המועמדים הפוטנציאליים בתחום זה; ראה טבלה 2 עבור תיחום לא ממצה של סמנים ביולוגיים עם פוטנציאל לדיכאון, המכילים גם את אלה שיש להם בסיס ראיות וגם סמנים חדשניים מבטיחים.

טֶכנוֹלוֹגִיָה. בשל ההתקדמות הטכנולוגית, זה אפשרי עכשיו (אכן, נוח) כדי למדוד מערך גדול של סמנים ביולוגיים בו זמנית במחיר נמוך יותר עם רגישות גבוהה יותר מאשר בעבר. כיום, יכולת זו למדוד תרכובות רבות היא קדימה היכולת שלנו לנתח ולפרש את הנתונים, 170 משהו ימשיך עם עליית מערכים ביומרקרים סמנים חדשים כגון עם metabolomics. זה בעיקר בגלל חוסר הבנה לגבי התפקידים המדויקים של יחסי הגומלין בין סמנים, ואת ההבנה לא מספיק של איך סמנים קשורים לקשר בין רמות ביולוגיות שונות (למשל, גנטי, תמלול, חלבון) בתוך ובין יחידים. נתונים גדולים באמצעות גישות אנליטיות ותקנים חדשים יסייעו להתמודד עם זה, ומתודולוגיות חדשות מוצעים; דוגמה אחת היא פיתוח של גישה סטטיסטית מבוססת על ניתוח המבוסס על השטף כדי לגלות סמנים מטבוליים פוטנציאליים חדשים המבוססים על התגובות שלהם בין רשתות לשלב ביטוי גנים עם נתונים מטבוליטים. 171 מכונת הלמידה טכניקות כבר מוחלים יסייע עם מודלים באמצעות ביומרקר נתונים כדי לחזות תוצאות הטיפול במחקרים עם נתונים גדולים. 172

צבירה של סמנים ביולוגיים. בחינת מערך של סמנים ביולוגיים בו-זמנית היא חלופה לבדיקת סמנים מבודדים שיכולים לספק נקודת מבט מדויקת יותר לתוך הרשת המורכבת של מערכות ביולוגיות או רשתות.26 כמו כן, כדי לסייע בפירוק ראיות מנוגדות בספרות זו עד כה (במיוחד, כאשר רשתות ביולוגיות). והאינטראקציות מובנות היטב), לאחר מכן ניתן לצבור נתוני סמנים ביולוגיים או לאינדקס. אתגר אחד הוא בזיהוי השיטה האופטימלית לביצוע זה, והיא עשויה לדרוש שיפורים בטכנולוגיה ו/או טכניקות אנליטיות חדשות (ראה סעיף "נתונים גדולים"). מבחינה היסטורית, יחסים בין שני סמנים ביולוגיים שונים הניבו ממצאים מעניינים.109,173 נעשו מעט ניסיונות לצבור נתוני סמנים ביולוגיים בקנה מידה גדול יותר, כגון אלו המשתמשים בניתוח רכיבים עיקריים של רשתות ציטוקינים פרו-דלקתיים.174 במטה-אנליזה, ציטוקינים פרו-דלקתיים בוצעו. הומר לציון גודל של אפקט יחיד עבור כל מחקר, ובסך הכל הראה דלקת גבוהה יותר באופן משמעותי לפני טיפול נוגד דיכאון, וניבא אי תגובה שלאחר מכן במחקרי חוץ. לוחות סמנים ביולוגיים מרוכבים הם גם אתגר וגם הזדמנות למחקר עתידי לזהות ממצאים משמעותיים ומהימנים שניתן ליישם כדי לשפר את תוצאות הטיפול.43 מחקר של Papakostas וחב' נקט בגישה חלופית, ובחר פאנל של סמנים ביולוגיים הטרוגניים בסרום (של דלקתיות, ציר HPA ומערכות מטבוליות) שצוינו כהבדלים בין אנשים דיכאוניים ובקרה במחקר קודם וחיברו אותם לציון סיכון שהיה שונה בשתי דגימות בלתי תלויות ובקבוצת ביקורת עם יותר מ-80% רגישות וסגוליות.169

נתונים גדולים. השימוש בנתונים גדולים הוא כנראה הכרחי להתמודדות עם האתגרים העכשוויים המתוארים סביב ההטרוגניות, שונות הסמנים הביולוגיים, זיהוי הסמנים האופטימליים והבאת התחום למחקר טרנספורטיבי ויישומי בדיכאון. עם זאת, כפי שתואר לעיל, הדבר מביא לאתגרים טכנולוגיים ומדעיים .175 מדעי הבריאות החלו להשתמש לאחרונה בניתוח נתונים גדולים, כעשור מאוחר יותר מאשר במגזר העסקי. עם זאת, מחקרים כמו iSPOT-D152 וקונסורציות כמו Consortium 176 של הגנטיקה הפסיכיאטרית מתקדמים עם הבנתנו את המנגנונים הביולוגיים בפסיכיאטריה. במעט מאוד מחקרים החלו ליישם אלגוריתמים של למידה ממוחשבת על סמנים ביולוגיים לדיכאון: חקירה שנערכה לאחרונה איגדה נתונים מ- 5,000 משתתפים מתוך 250 סמנים ביולוגיים; לאחר זקיפה מרובה של נתונים, נערכה רגרסיה מוגברת למידה ממוחשבת, מה שמעיד על 21 סמנים ביולוגיים פוטנציאליים. בעקבות ניתוחי רגרסיה נוספים, נבחרו שלושה סמנים ביולוגיים כמתחברים בצורה החזקה ביותר עם תסמיני דיכאון (גודל תאי הדם האדומים משתנה מאוד, גלוקוז בסרום ורמות הבילירובין). החוקרים מסכמים כי ניתן להשתמש בנתונים גדולים ביעילות להפקת השערות .177 פרויקטים גדולים יותר של פנוטיפ של סמנים ביולוגיים בימים אלו יעזרו לקדם את המסע שלנו לעתיד הנוירוביולוגיה של הדיכאון.

עתיד העתיד

זיהוי לוח ביומרקר

הממצאים בספרות עד כה דורשים שכפול במחקרים רחבי היקף. זה נכון במיוחד עבור סמנים ביולוגיים חדשים, כגון כימוקין תימוס וכימוקין מווסת הפעלה וגורם הגדילה טירוזין קינאז 2, אשר, למיטב ידיעתנו, לא נחקרו בדגימות ביקורת מדוכאות קלינית ובריאות. מחקרי ביג דאטה חייבים לבחון פאנלים מקיפים של סמנים ביולוגיים ולהשתמש בטכניקות ניתוח מתוחכמות כדי לוודא באופן מלא את הקשרים בין סמנים לאותם גורמים שמשנים אותם באוכלוסיות קליניות ולא קליניות. בנוסף, שכפולים בקנה מידה גדול של ניתוח רכיבים עיקריים עשויים לבסס קבוצות בקורלציה גבוהה של סמנים ביולוגיים ויכולים גם להודיע ​​על השימוש ב"מרוכבים" בפסיכיאטריה ביולוגית, מה שעשוי לשפר את ההומוגניות של ממצאים עתידיים.

גילוי של סוגי הומוגניות

לגבי הבחירה ביומרקר, לוחות מרובים עשויים להידרש עבור מסלולים פוטנציאליים שונים כי המחקר יכול להסב. יחד, את הראיות הנוכחיות עולה כי פרופילים ביומרקר הם בהחלט, אבל השתנה באקסטרוזיה subpopulation של אנשים הסובלים כיום דיכאון. זה יכול להיות ממוקם בתוך או על פני הקטגוריות אבחון, אשר יביא כמה חוסר עקביות של הממצאים שניתן לראות בספרות זו. כימות תת-קבוצה ביולוגית (או תת-קבוצות) עשויה להיות יעילה יותר על ידי ניתוח אשכולות גדול של לוחות רשת ביומרקרים בדיכאון. זה ימחיש השתנות בתוך האוכלוסייה; ניתוחים בכיתה סמויה יכול להציג מאפיינים קליניים שונים על בסיס, למשל, דלקת.

טיפול ספציפי השפעות על דלקת ותגובה

כל הטיפולים שנקבעו בדרך כלל עבור דיכאון יש להעריך באופן מקיף את ההשפעות הביולוגיות הספציפיות שלהם, גם חשבונאות היעילות של ניסויים הטיפול. זה עשוי לאפשר מבנים הקשורים biomarkers ומצגות סימפטום לחזות תוצאות למגוון של טיפולים נוגדי דיכאון בצורה אישית יותר, וייתכן אפשרי בהקשר של דיכאון חד קוטבי דו קוטבי. זה עשוי להיות שימושי עבור טיפולים פוטנציאליים חדשים כמו גם טיפולים המצוין כיום.

הגדרה פרוספקטיבית של תגובת הטיפול

שימוש בטכניקות הנ"ל עשוי להוביל ליכולת משופרת לחזות התנגדות טיפולית באופן פרוספקטיבי. יותר אותנטי ומתמשך (למשל, לטווח ארוך) צעדים של התגובה לטיפול עשוי לתרום לכך. הערכה של אמצעים תקפים אחרים של רווחת המטופל (כגון איכות חיים ותפקוד יומיומי) יכולה לספק הערכה הוליסטית יותר של תוצאות הטיפול, אשר עשויים לקשר באופן הדוק יותר עם סמנים ביולוגיים. בעוד שהפעילות הביולוגית לבדה לא תוכל להבחין בין מגיני הטיפול של המגיבים, ניתן למדוד את המדידה המקבילה של סמנים ביולוגיים עם משתנים פסיכו-סוציאליים או דמוגרפיים עם מידע ביולוגי כדי לפתח מודל מנבא של תגובה טיפולית לא מספקת. אם פותח מודל אמין לחזות תגובה (לאוכלוסייה מדוכאת או לתת-אוכלוסיות), ואושרה בדיעבד, תכנון טרנסלציוני יכול לקבוע את תחולתו בניסוי מבוקר גדול.

לקראת טיפולים מרובדים

נכון לעכשיו, חולים עם דיכאון אינם מכוונים באופן שיטתי לקבלת תוכנית התערבות ממוטבת. אם תוקף, ניתן היה להשתמש בתכנון ניסוי מרובד לבדיקת מודל כדי לחזות אי תגובה ו / או לקבוע היכן צריך לשלוח מטופל במודל טיפול מדורג. זה יכול להיות שימושי הן בהגדרות טיפול סטנדרטיות והן בנטורליסטיות, על פני סוגים שונים של התערבות. בסופו של דבר, ניתן לפתח מודל בר-קיימא כדי לספק לאנשים את הטיפול המתאים ביותר, כדי לזהות את אלו העשויים לפתח דיכאון עקשן ולהעניק טיפול ומעקב משופר לחולים אלה. חולים שזוהו בסיכון להתנגדות לטיפול עשויים לקבל טיפול פסיכולוגי ותרופתי במקביל או טיפול תרופתי משולב. כדוגמה ספקולטיבית, ניתן לציין כי משתתפים ללא עליות ציטוקינים פרומפלומנטריות יקבלו טיפול פסיכולוגי ולא תרופתי, בעוד שקבוצת משנה של חולים עם דלקת גבוהה במיוחד עלולה לקבל חומר נוגד דלקת בתוספת טיפול סטנדרטי. בדומה לריבוד, אסטרטגיות אישיות לבחירת טיפול עשויות להיות אפשריות בעתיד. לדוגמא, אדם מדוכא מסוים עשוי היה להיות TNF גבוה במידה ניכרת? רמות, אך ללא הפרעות ביולוגיות אחרות, ויכולים להפיק תועלת מטיפול קצר טווח ב- TNF? antagonist.54 טיפול מותאם אישית עשוי לכלול גם פיקוח על ביטוי הסמן הביולוגי במהלך הטיפול כדי ליידע את שינויי ההתערבות האפשריים, את משך הטיפול ההמשך הנדרש או כדי לאתר סמנים מוקדמים להישנות.

מטרות טיפול חדש

יש מספר עצום של טיפולים פוטנציאליים שיכולים להיות יעילים לדיכאון, שלא נבדקו בצורה נאותה, כולל התערבויות חדשות או תחזיות חוזרות מדיסציפלינות רפואיות אחרות. כמה מהמטרות הפופולריות ביותר היו בתרופות נוגדות דלקת כגון Celecoxib (ומעכבי cyclooxygenase-2 אחרים), TNF? אנטגוניסטים etanercept ו- infliximab, מינוציקלין או אספירין. אלה נראים מבטיחים .178 תרכובות אנטי-גלוקוקורטיקואידים, כולל קטוקונזול 179 ומטאריפון, 180 נחקרו בגלל דיכאון, אך לשניהם יש חסרונות בפרופיל תופעות הלוואי שלהם והפוטנציאל הקליני של מטריפון אינו בטוח. Mifepristone181 והקורטיקוסטרואידים fludrocortisone ו- spironolactone, 182 ו- dexamethasone ו- hydrocortisone183 עשויים להיות יעילים גם לטיפול בדיכאון בטווח הקצר. מיקוד של אנטגוניסטים לקולטן N-methyl-d-aspartate של גלוטמט, כולל קטמין, עשוי לייצג טיפולים יעילים בדיכאון .184 חומצות שומן רב בלתי רוויות אומגה -3 משפיעות על פעילות דלקתית ומטבולית ונראות כי הן מציגות יעילות מסוימת לדיכאון .185 ייתכן כי סטטינים עשויים להופיע. יש השפעות נוגדות דיכאון 186 במסלולים נוירוביולוגיים רלוונטיים

בדרך זו, ההשפעות הביוכימיות של תרופות נוגדות דיכאון (ראה סעיף "תרופות") נוצלו ליתרונות קליניים בדיסציפלינות אחרות: במיוחד מחלות גסטרואנטרולוגיות, נוירולוגיות ותופעות לא ספציפיות.188 השפעות אנטי דלקתיות של תרופות נוגדות דיכאון עשויות לייצג חלק מהמנגנון של ההטבות הללו. ליתיום הוצע גם להפחתת דלקת, באופן קריטי דרך מסלולי גליקוגן סינתאז קינאז-3 התמקדות בהשפעות אלו עשויה להיות אינפורמטיבית עבור חתימה של סמן ביולוגי של דיכאון, ובתורם, סמנים ביולוגיים יכולים לייצג סמנים פונדקאיים לפיתוח תרופות חדשות.

תובנה של ד"ר אלכס חימנז

דיכאון הוא הפרעת בריאות הנפש המאופיינת על ידי תסמינים חמורים המשפיעים על מצב הרוח, כולל אובדן עניין בפעילויות. מחקרים אחרונים, לעומת זאת, מצאו כי ניתן יהיה לאבחן דיכאון באמצעות יותר מאשר רק סימפטומים התנהגותיים של המטופל. לדברי החוקרים, זיהוי סמנים ביולוגיים אשר ניתן לאבחן בצורה מדויקת יותר דיכאון הוא חיוני לשיפור הבריאות הכללית של המטופל ואיכות החיים. לדוגמה, ממצאים קליניים מראים כי לאנשים עם הפרעת דיכאון או MDD יש רמות נמוכות יותר של המולקולה אצטיל-ל-קרניטין, או LAC, בדם מאשר בבקרות בריאות. בסופו של דבר, הקמת סמנים ביולוגיים לדיכאון עשויה לעזור לקבוע טוב יותר מי נמצא בסיכון לפתח את ההפרעה, כמו גם לעזור לאנשי מקצוע בתחום הבריאות לקבוע את האפשרות הטיפול הטוב ביותר עבור חולה עם דיכאון.

סיכום

בספרות עולה כי כשני שלישים מהחולים עם דיכאון אינם משיגים רמיסיה לטיפול ראשוני וכי הסיכוי לאי-תגובה עולה עם מספר הטיפולים שנבדקו. מתן טיפולים לא יעילים יש השלכות משמעותיות על עלות הפרט והחברה, כולל מצוקה מתמשכת ורווחה ירודה, סיכון התאבדות, אובדן פרודוקטיביות ובזבוז משאבי הבריאות. הספרות העצומה בדיכאון מצביעה על מספר עצום של סמנים ביולוגיים עם פוטנציאל לשפר את הטיפול באנשים עם דיכאון. בנוסף לנוירוטרנסמיטר ולסמנים נוירואנדוקריניים, אשר היו כפופים למחקר נרחב במשך עשורים רבים, תובנות חדשות מדגישות את התגובה הדלקתית (ואת המערכת החיסונית באופן כללי יותר), גורמים מטבוליים וגדיולים המעורבים באופן משמעותי בדיכאון. עם זאת, ראיות מנוגדות מוגזמת ממחישה כי ישנם מספר אתגרים שיש לטפל בהם לפני שניתן יהיה ליישם את המחקר ביומרקר על מנת לשפר את הניהול ואת הטיפול של אנשים עם דיכאון. בשל המורכבות העצומה של מערכות ביולוגיות, בדיקות סימולטניות של מגוון מקיף של סמנים בדגימות גדולות הן בעלות תועלת רבה בגילוי אינטראקציות בין מצבים ביולוגיים ופסיכולוגיים על פני פרטים. אופטימיזציה של המדידה של שני הפרמטרים נוירוביולוגי אמצעים קליניים של דיכאון עשוי להקל על הבנה טובה יותר. סקירה זו גם מדגישה את החשיבות של בחינת גורמים פוטנציאליים (כגון מחלות, גיל, קוגניציה ותרופות) בהבנת הבנה קוהרנטית של הביולוגיה של דיכאון ומנגנוני ההתנגדות לטיפול. סביר להניח כי סמנים מסוימים יראו את ההבטחה הגבוהה ביותר לחזות תגובה טיפולית או התנגדות לטיפולים ספציפיים בתת קבוצה של חולים, ואת המדידה בו זמנית של נתונים ביולוגיים ופסיכולוגיים עשוי לשפר את היכולת לזהות פרוספקטיבית אלה בסיכון לתוצאות הטיפול המסכן. להקמת פאנל ביומרקר יש השלכות על הגדלת דיוק האבחון והפרוגנוזה, כמו גם על טיפולים אינדיווידואליים בשלב המוקדם ביותר האפשרי של מחלת דיכאון ופיתוח מטרות טיפול יעיל חדש. השלכות אלה עשויות להיות מוגבלות לתתי קבוצות של חולים מדוכאים. המסלולים לאפשרויות אלה משלימים את אסטרטגיות המחקר האחרונות כדי לקשר את הסינדרומות הקליניות באופן הדוק יותר למצבים נוירוביולוגיים בסיסיים. XNXX מלבד צמצום ההטרוגניות, הדבר עשוי להקל על מעבר לשוויון ההערכה בין הבריאות הגופנית והנפשית. ברור כי אף על פי שיש צורך בעבודה רבה, להקמת מערכת היחסים בין סמנים ביולוגיים רלוונטיים לבין הפרעות דיכאון יש השלכות משמעותיות על הפחתת נטל הדיכאון ברמה האישית והחברתית.

תודות

דו"ח זה מייצג מחקר עצמאי הממומן על ידי המכון הלאומי לחקר בריאות (NIHR) מרכז המחקר הביו-רפואי בדרום לונדון ו-Maudsley NHS Foundation Trust ו- King's College London. הדעות המובעות הן של המחברים ולא בהכרח של ה-NHS, ה-NIHR או משרד הבריאות.

הערות שוליים

גילוי. AHY יש בשנים האחרונות 3 קיבל כבוד לדבר על אסטרה Zeneca (AZ), לונדבק, אלי לילי, Sunovion; הכבוד לייעוץ מ Allergan, Livanova ו Lundbeck, Sunovion, Janssen; וכן מחקר מענק תמיכה מ Janssen ובריטניה סוכנויות מימון (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC יש בשנים האחרונות 3 קיבל כבוד לדבר על אסטרה Zeneca (AZ), הכבוד לייעוץ מ Allergan, Livanova ו Lundbeck, וכן תמיכה מענק מחקר Lundbeck סוכנויות מימון בבריטניה (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

המחברים אינם מדווחים על ניגודי אינטרסים אחרים בעבודה זו.

לסיכום,בעוד שמחקרים רבים מצאו מאות סמנים ביולוגיים לדיכאון, לא רבים קבעו את תפקידם במחלת דיכאון או כיצד בדיוק ניתן לנצל מידע ביולוגי כדי לשפר את האבחנה, הטיפול והפרוגנוזה. עם זאת, המאמר לעיל סוקר את הספרות הזמינה על הסמנים הביולוגיים המעורבים במהלך תהליכים אחרים ומשווה את הממצאים הקליניים לזה של דיכאון. יתר על כן, ממצאים חדשים על סמנים ביולוגיים לדיכאון עשויים לסייע באבחון טוב יותר של דיכאון על מנת לעקוב אחר טיפול טוב יותר. מידע המובא מהמרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה (NCBI).�היקף המידע שלנו מוגבל לכירופרקטיקה וכן לפציעות ולמצבים בעמוד השדרה. כדי לדון בנושא, אנא אל תהסס לשאול את ד"ר חימנז או ליצור איתנו קשר ב-�915-850-0900 .

אושר על ידי ד"ר אלכס Jimenez

נושאים נוספים: כאב גב

כאב גב הוא אחד הגורמים הנפוצים ביותר עבור נכות וחסר ימים בעבודה ברחבי העולם. לאמיתו של דבר, כאב גב יוחס כסיבה השנייה הנפוצה ביותר לביקורים של רופא, עולה במספרם רק על ידי זיהומים בדרכי הנשימה העליונות. בערך 80 אחוז מהאוכלוסייה יחוו איזה סוג של כאבי גב לפחות פעם אחת במהלך חייהם. עמוד השדרה הוא מבנה מורכב המורכב מעצמות, מפרקים, מיתרים ושרירים, בין רקמות רכות אחרות. בגלל זה, פציעות ו / או תנאים מחמירים, כגון דיסקים, יכול בסופו של דבר להוביל תסמינים של כאבי גב. פציעות ספורט או פציעות תאונות דרכים הם לעתים קרובות הגורם השכיח ביותר של כאבי גב, עם זאת, לפעמים הפשוטה ביותר של תנועות יכול להיות תוצאות כואבות. למרבה המזל, אפשרויות טיפול אלטרנטיביות, כגון טיפול כירופרקטי, יכולות לעזור להקל על כאבי גב באמצעות שימוש בהתאמות השדרה ומניפולציות ידניות, ובסופו של דבר משפרות את תחושת הכאב.

EXTRA חשוב נושא: כאב גב נמוך ניהול

נושאים נוספים: EXTRA EXTRA: כאבים וטיפולים כרוניים