ביוכימיה של כאב

ביוכימיה של כאב:לכל תסמונות הכאב יש פרופיל דלקתי. פרופיל דלקתי יכול להשתנות מאדם לאדם וגם יכול להשתנות אצל אדם אחד בזמנים שונים. הטיפול בתסמונות כאב הוא להבין פרופיל דלקת זה. מטפלים בתסמונות כאב מבחינה רפואית, כירורגית או שניהם. המטרה היא לעכב / לדכא ייצור של מתווכים דלקתיים. ותוצאה מוצלחת היא שתוצאתה פחות דלקת וכמובן פחות כאב.

ביוכימיה של כאב

מטרות:

• מי הם השחקנים המרכזיים
• מהם המנגנונים הביוכימיים?
• מה ההשלכות?

ביקורת דלקות:

שחקני מפתח

מדוע הכתף שלי כואבת? סקירה של הבסיס הנוירואנטומי והביוכימי של כאבי כתפיים

תקציר

אם מטופל שואל "למה כואבת לי הכתף?" השיחה תפנה במהירות לתיאוריה מדעית ולעיתים להשערות לא מבוססות. לעתים קרובות, הקלינאי מתוודע לגבולות הבסיס המדעי של הסברם, ומדגים את שלמות ההבנה שלנו לגבי מהות הכאב בכתף. סקירה זו נוקטת גישה שיטתית המסייעת במענה לשאלות בסיסיות הנוגעות לכאבי כתפיים, במטרה לספק תובנות לגבי מחקרים עתידיים ושיטות חדשניות לטיפול בכאבי כתפיים. נחקור את התפקידים של (1) הקולטנים ההיקפיים, (2) עיבוד כאב היקפי או "נונסיספציה", (3) חוט השדרה, (4) המוח, (5) מיקום הקולטנים בכתף ​​ו- (6 ) האנטומיה העצבית של הכתף. אנו שוקלים גם כיצד גורמים אלו עשויים לתרום לשונות במצג הקליני, באבחון ובטיפול בכאבי כתפיים. באופן זה אנו שואפים לספק סקירה כללית על החלקים המרכיבים של מערכת גילוי הכאב ההיקפי ומנגנוני עיבוד כאב מרכזיים בכאבי כתפיים, אשר מתקשרים ביניהם כדי לייצר כאב קליני.

מבוא: היסטוריה קצרה מאוד של מדע הכאב יסודי עבור קליניקים

אופי הכאב, באופן כללי, היה מחלוקת רבה במהלך המאה האחרונה. במאה ה -17 תיאוריית דקארט 1 הציעה כי עוצמת הכאב קשורה ישירות לכמות הפגיעה ברקמות וכי הכאב מעובד במסלול אחד מובחן. תיאוריות קודמות רבות הסתמכו על מה שמכונה פילוסופיה דקרטיאנית "דואליסטית" זו, וראו בכאב כתוצאה מגירוי של קולטן כאב היקפי "ספציפי" במוח. במאה ה -20 התחולל מאבק מדעי בין שתי תיאוריות מנוגדות, כלומר תורת הספציפיות ותורת הדפוסים. תורת הספציפיות של דקרטיאן ראתה בכאב שיטה נפרדת ספציפית של קלט חושי עם מנגנון משלה, בעוד ש"תורת הדפוס "חשה שכאב נובע מגירוי אינטנסיבי של קולטנים שאינם ספציפיים .2 בשנת 1965, וול ומלזק 3 תורת השער של כאב סיפקה ראיות למודל בו תפיסת הכאב הותאמה הן על ידי משוב חושי והן על ידי מערכת העצבים המרכזית. התקדמות עצומה נוספת בתורת הכאב בערך באותו זמן גילתה את אופן הפעולה הספציפי של האופיואידים .4 לאחר מכן, ההתקדמות האחרונה בתחום ההדמיה העצבית והרפואה המולקולרית הרחיבה מאוד את ההבנה הכללית שלנו לגבי כאב.

אז איך זה קשור לכאבי כתפיים?כאב הכתף הוא בעיה קלינית נפוצהוהבנה חזקה של דרך עיבוד הכאב בגוף חיונית בכדי לאבחן ולטפל בכאב המטופל בצורה הטובה ביותר. ההתקדמות בידע שלנו על עיבוד כאב מבטיחה להסביר את חוסר ההתאמה בין הפתולוגיה לתפיסת הכאב, הם עשויים גם לעזור לנו להסביר מדוע חולים מסוימים אינם מצליחים להגיב לטיפולים מסוימים.

אבני בנייה בסיסיות של כאב

קולטני חישה היקפיים: מכני הקולט והנוציקטור

ישנם סוגים רבים של קולטני חישה היקפיים הנמצאים במערכת השלד והשרירים האנושית. 5 הם עשויים להיות מסווגים על סמך תפקודם (כמנגנוריצפטורים, קולטני התרומה או הנוציטצפטורים) או המורפולוגיה (קצות עצבים חופשיים או סוגים שונים של קולטנים מקופלים) .5 ניתן לסווג עוד תת סוגים שונים של קולטן על סמך נוכחות של סמנים כימיים מסוימים. יש חפיפות משמעותיות בין סוגים פונקציונליים שונים של קולטן, למשל

עיבוד כאב היקפי: 'תפיסה'

פגיעת רקמות כוללת מגוון של מתווכים דלקתיים המשתחררים על ידי תאים פגומים, כולל ברדיקינין, היסטמין, 5-הידרוקסיטריפטמין, ATP, תחמוצת החנקן ויונים מסוימים (K + ו- H +). הפעלת מסלול החומצה הארכידונית מובילה לייצור פרוסטגלנדינים, טרומבוקסנים ולוקוטריאנים. ציטוקינים, כולל אינטרלוקינים וגורם נמק הגידול?, ונוירוטרופינים, כמו גורם גדילה עצבי (NGF), משתחררים גם הם ומעורבים מקרוב בהקלה על דלקת .15 חומרים אחרים כגון חומצות אמינו מעוררות (גלוטמט) ואופיואידים ( אנדותלין -1) היו מעורבים גם בתגובה הדלקתית החריפה .16 17 חלק מהגורמים הללו עשויים להפעיל ישירות את הנוציטפטורים, בעוד שאחרים מביאים לגיוס תאים אחרים אשר משחררים גורמים מקלים נוספים. 18 תהליך מקומי זה וכתוצאה מכך להגביר את ההיענות. של נוירונים nociceptive לקלט הרגיל שלהם ו / או גיוס תגובה לתשומות סף משנה בדרך כלל נקרא "רגישות היקפית". איור 1 מסכם כמה ממנגנוני המפתח המעורבים.

ל- NGF ולקולטן החולף הפוטנציאלי של קטיון ערוץ משנה V חבר 1 (TRPV1) קיים קשר סימביוטי בכל הנוגע לדלקת ורגישות לנוציטפטור. הציטוקינים המיוצרים ברקמות מודלקות גורמים לעלייה בייצור NGF .19 NGF ממריץ את שחרור ההיסטמין והסרוטונין (5-HT3) על ידי תאי התורן, ומרגיש גם את הנוציצפטורים, ואולי משנה את התכונות של A? סיבים כאלה ששיעור גדול יותר הופך למנוצפטיבי. קולטן ה- TRPV1 קיים בתת אוכלוסייה של סיבים עיקריים ראשוניים ומופעל על ידי קפסאיצין, חום ופרוטונים. הקולטן TRPV1 מסונתז בגוף התאים של הסיבים האמורים, והוא מועבר למסופים ההיקפיים והמרכזיים כאחד, שם הוא תורם לרגישותם של גורמים נוגדיים. דלקת מביאה לייצור NGF באופן היקפי אשר נקשר לאחר מכן לקולטן סוג 1 של קולטן טירוזין קינאז במסופי הנוציספטור, NGF מועבר לאחר מכן לגוף התא שם הוא מוביל לוויסות מעלה של תעתיק TRPV1 וכתוצאה מכך להגביר את הרגישות לנוציטפטור .19 20 NGF ו מתווכים דלקתיים אחרים רגישים גם את TRPV1 דרך מגוון מגוון של מסלולי שליח משניים. קולטנים רבים אחרים, כולל קולטנים כולינרגיים, קולטני חומצה אמינו-בוטירית (GABA) וקולטני סומטוסטטין, נחשבים גם הם למעורבים ברגישות של הנגיספטור ההיקפי.

מספר רב של מתווכים דלקתיים היו מעורבים באופן ספציפי בכאבי כתפיים ובמחלת שרוול סיבוב .21 בעוד שכמה מתווכים כימיים מפעילים ישירות את הנוציטפטורים, אך רובם מובילים לשינויים בתאי העצב החושתי עצמו ולא להפעלה ישירה. שינויים אלה עשויים להיות תלויים בתעתיק מוקדם לאחר התרגום או. דוגמאות לשנים הראשונות הן שינויים בקולטן TRPV25 או בערוצי יונים המתוחים המתח הנובעים מזירחון של חלבונים הקשורים לקרום. דוגמאות לאחרון כוללות את הגידול המושרה על ידי NGF בייצור ערוצי TRV1 והפעלת סידן בגורמי שעתוק תאיים.

מנגנונים מולקולריים של Nociception

תחושת הכאב מתריעה עלינו לפציעה ממשית או ממשמשת ובאה ומפעילה תגובות הגנה מתאימות. למרבה הצער, לעתים קרובות כאב גובר על התועלת שלו כמערכת אזהרה ובמקום זאת הופך כרוני ומחליש. מעבר זה לשלב כרוני כרוך בשינויים בתוך חוט השדרה והמוח, אך יש גם אפנון יוצא דופן שבו מתחילים להעביר מסרי כאב ברמה של הנוירון החושי הראשוני. מאמצים לקבוע כיצד נוירונים אלה מגלים גירויים המייצרים כאב בעלי אופי תרמי, מכני או כימי, חשפו מנגנוני איתות חדשים וקירבו אותנו להבנת האירועים המולקולריים המקלים על מעבר מכאב חריף לכאב מתמשך.

נוירוכימיה של נוסיצפטורים

גלוטמט הוא הנוירוטרנסמיטור המרגש בכל הנוסיצפטורים. מחקרים היסטוכימיים של DRG מבוגר, לעומת זאת, חושפים שני סוגים רחבים של סיבים בלתי מיומנים.

מתמרים כימיים כדי להפוך את הכאב גרוע

כפי שתואר לעיל, פגיעה מגבירה את חוויית הכאב שלנו על ידי הגדלת הרגישות של nociceptors לגירויים תרמיים וגם מכניים. תופעה זו נובעת, בין היתר, מפקה ושחרור של מתווכים כימיים מהמסוף התחושתי הראשוני ומתאים לא עצביים (לדוגמה, פיברובלסטים, תאי תורן, נויטרופילים וטסיות) בסביבה (36). מרכיבים מסוימים של המרק הדלקתי (למשל, פרוטונים, ATP, סרוטונין או שומנים) יכולים לשנות את ההתרגשות העצבית ישירות על ידי אינטראקציה עם ערוצי יון על פני הנוציצפטורים, בעוד שאחרים (לדוגמה, ברדיקינין ו- NGF) קשורים לקולטנים מטבטרופיים לתווך את ההשפעות שלהם דרך השני מסירת איתות cascades3. התקדמות ניכרת נעשתה בהבנת הבסיס הביוכימי של מנגנונים כאלה.

פרוטונים תאיים וחמצת רקמות

חומצת רקמות מקומית היא תגובה פיזיולוגית בסימן לפציעה, ומידת הכאב או אי הנוחות הקשורים מתואם היטב עם גודל החמצון 37. היישום של חומצה (pH 5) על העור מייצר הפרשות מתמשכת בשליש או יותר של nociceptors פולימודי כי innervate את שדה פתוח 20.

מנגנוני כאב מולקולריים ומולקולריים

תַקצִיר

מערכת העצבים מזהה ומפרשת מגוון רחב של גירויים תרמיים מכניים, כמו גם גירויים כימיים וסביבתיים אנדוגניים. כאשר אינטנסיבי, גירויים אלה ליצור כאב חריף, ועל רקע של פגיעה מתמשכת, הן רכיבים היקפיים ומערכת העצבים המרכזית של מסלול ההולכה הכאב התערוכה גמישות אדירה, שיפור אותות כאב והפקת רגישות יתר. כאשר הפלסטיות מאפשרת רפלקסים מגנים, זה יכול להיות מועיל, אבל כאשר השינויים נמשכים, מצב כאב כרוני עלול לגרום. מחקרים גנטיים, אלקטרו-פיזיולוגיים ופרמקולוגיים מבהירים את המנגנונים המולקולריים שבבסיס זיהוי, קידוד ואפנון של גירויים מזיקים שיוצרים כאב.

מבוא: חריפה לעומת כאב מתמשך

איור 5. חוט השדרה (מרכזי) רגישות

1. גלוטמט / NMDA רגישות מתווך רגישות. בעקבות גירוי עז או פציעה מתמשכת, הופעל C ו- A? nociceptors משחררים מגוון של נוירוטרנסמיטרים כולל דלוטמט, חומר P, פפטיד הקשור לגן קלציטונין (CGRP) ו- ATP, על גבי נוירוני תפוקה בלמינה I של קרן הגב השטחית (אדומה). כתוצאה מכך, קולטני NMDA גלוטמט שקטים בדרך כלל הנמצאים בתאי העצב הפוסט-סינפטיים יכולים כעת לאותת, להגדיל את הסידן התוך-תאי ולהפעיל שורה של מסלולי איתות תלויי סידן ושליחים שניים, כולל קינאז חלבון המופעל על ידי המיטוגן (MAPK), קינאז חלבון C (PKC) , חלבון קינאז A (PKA) ו- Src. מפל אירועים זה יגביר את ההתרגשות של נוירון הפלט ויקל על העברת מסרי הכאב למוח.
2. איסור.בנסיבות רגילות, אינטרונורונים מעכבים (כחולים) משחררים ללא הרף GABA ו / או גליצין (Gly) כדי להפחית את הריגוש של נוירונים עם תפוקת lamina I ולווסת את העברת הכאב (טון מעכב). עם זאת, במצב של פציעה, עיכוב זה עלול ללכת לאיבוד, וכתוצאה מכך לאלרגיה יתר. בנוסף, אי-עכבות יכולה לאפשר A-myelinated שאינו nociceptive? מסיקים ראשוניים לעסוק במעגלי העברת הכאב כך שגירויים מזיקים בדרך כלל נתפסים ככואבים. זה קורה, בין השאר, באמצעות הפרעה של PKC מסעיר? ביטוי של אינטרורונים בלמינה פנימית II.
3. הפעלה microglial.פגיעה בעצב היקפי מקדמת שחרור של ATP ופרקטלקין כימוקינים שיעורר תאים מיקרוגליים. בפרט, הפעלת קולטנים purinergic, CX3CR1 ו- Toll על microglia (סגול) מביאה לשחרור של גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF), אשר באמצעות הפעלת קולטני TrkB לידי ביטוי על ידי נפטרים של פלט למיני I, מקדם ריגוש מוגבר ו כאב מוגבר בתגובה לגירוי מזיק ותמים כאחד (כלומר היפר-אלזיה ואלודיניה). מיקרוגלייה מופעלת משחררת גם שורה של ציטוקינים, כמו גורם נמק בגידול? (TNF?), אינטרלוקין -1? ו- 6 (IL-1 ?, IL-6), וגורמים אחרים התורמים לרגישות מרכזית.

כימית של Miliou של דלקת

רגישות היקפית נובעת בדרך כלל משינויים הקשורים לדלקת בסביבה הכימית של סיב העצבים (McMahon et al., 2008). לפיכך, נזק לרקמות מלווה לעיתים קרובות בהצטברות של גורמים אנדוגניים המשתחררים מנוציספטורים מופעלים או מתאים שאינם עצביים השוכנים לאזור הפגוע או מחלחלים אליו (כולל תאי תורן, בזופילים, טסיות דם, מקרופאגים, נויטרופילים, תאי אנדותל, קרטינוציטים, ו פיברובלסטים). יַחַד. גורמים אלה, המכונים "המרק הדלקתי", מייצגים מגוון רחב של מולקולות איתות, כולל נוירוטרנסמיטורים, פפטידים (חומר P, CGRP, ברדיקינין), איקוזינואידים ושומנים קשורים (פרוסטגלנדינים, טרומבוקסנים, לויקוטריאנים, אנדוקנבינואידים), נוירוטרופינים, ציטוקינים , וכימוקינים, כמו גם פרוטאזות ופרוטונים חוץ-תאיים. למרבה הפלא, nociceptors מבטאים קולטני שטח תא אחד או יותר המסוגלים לזהות ולהגיב לכל אחד מהגורמים הפרו-דלקתיים או pro-algesic הללו (איור 4) אינטראקציות כאלה משפרות את הריגוש של סיב העצבים, ובכך מגבירות את רגישותו לטמפרטורה או למגע.

ללא ספק הגישה הנפוצה ביותר לצמצום כאבים דלקתיים מעכבת את הסינתזה או הצטברות של מרכיבים של מרק דלקתי. זה מודגם בצורה הטובה ביותר על ידי תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, כגון אספירין או איבופרופן, אשר מפחיתים כאב דלקתי hyperalgesia על ידי עיכוב cyclooxygenases (Cox-1 ו Cox-2) מעורב סינתזה prostaglandin. גישה שנייה היא לחסום את פעולתם של סוכני דלקת בנוציצפטור. כאן, אנו מדגישים דוגמאות המספקות תובנות חדשות למנגנונים הסלולר של רגישות הפריפריה, או אשר מהווים את הבסיס של אסטרטגיות טיפוליות חדשות לטיפול בכאב דלקתי.

NGF ידוע בעיקר בתפקידו כגורם נוירוטרופי הנדרש להישרדות ולהתפתחות של נוירונים חושיים במהלך אמבריוגנזה, אך במבוגר, NGF מופק גם במסגרת של פגיעה ברקמות ומהווה מרכיב חשוב במרק הדלקתי (Ritner et אל, 2009). בין המטרות הסלולריות הרבות שלה, NGF פועלת ישירות על נויצפטורים סיבים peptidergic C, המבטאים את הזיקה הגבוהה של NGF tyrosine kinase, TrkA, וכן את קולטן הנוירוטרופין הזיקה הנמוך, p75 (Chao, 2003, Snider ו- McMahon, 1998). NGF מייצרת רגישות יתר עמוקה לחום ולגירויים מכניים באמצעות שני מנגנונים שונים באופן זמני. בתחילה, אינטראקציה NGF-TrkA מפעילה מסלולי איתות במורד הזרם, כולל phospholipase C (PLC), קינאז מיטוגן המופעל על-ידי חלבון (MAPK) ו- phosphoinositide 3-kinase (PI3K). התוצאה היא פונקציונליות תפקודית של חלבונים היעד במסוף nociceptor היקפי, בעיקר TRPV1, המוביל לשינוי מהיר רגישות החום הסלולר והתנהגותי (Chuang et al., 2001).

ללא קשר למנגנונים הפרו-נוקצפטיביים שלהם, הפרעה לאיתור נוירוטרופין או ציטוקינים הפכה לאסטרטגיה מרכזית לשליטה במחלות דלקתיות או כתוצאה מכאב. הגישה העיקרית כוללת חסימת NGF או TNF-? פעולה עם נוגדן מנטרל. במקרה של TNF-? זה היה יעיל להפליא בטיפול במחלות אוטואימוניות רבות, כולל דלקת מפרקים שגרונית, מה שהוביל להפחתה דרמטית הן בהרס הרקמות והן בהיפרלגיה הנלווית (Atzeni et al., 2005). מכיוון שפעולותיה העיקריות של NGF בנוסיפטור הבוגר מתרחשות במצב של דלקת, היתרון בגישה זו הוא כי היפר-אלזיה תפחת מבלי להשפיע תפיסת כאב נורמלית. ואכן, נוגדנים נגד NGF נמצאים כיום בניסויים קליניים לטיפול בתסמונות כאב דלקתיות (Hefti et al., 2006).

גלוטמט / NMDA רגישות מתווכת רגישות

כאב חריף מסומן על ידי שחרור של גלוטמט מהמסופים המרכזיים של nociceptors, המייצרים זרמים פוסט-סינפטי מעוררים (EPSCs) ב נוירונים קרן הגב השני. זה קורה בעיקר באמצעות הפעלה של AMPA postsynaptic ו subtypes kainate של קולטני גלוטמט ionotropic. סיכום של תת EPSCs הסף הנוירון postsynaptic בסופו של דבר לגרום לפעולה ירי אפשרי של המסר הכאב לנוירונים סדר גבוה יותר.

מחקרים אחרים מצביעים על כך ששינויים בנוירון הקרנה, כשלעצמם, תורמים לתהליך המעכב. לדוגמה, פציעה עצבית היקפית מקטינה באופן משמעותי את הרגולציה של K + - Cl-Co- טרנספורטר KCC2, שהיא חיונית לשמירה על K + ו- Cl-Gradings רגילים על פני קרום הפלסמה (Coull et al, 2003). Downregulating KCC2, אשר באה לידי ביטוי lamina אני נוירונים הקרנה, תוצאות שינוי ב Clord, כגון הפעלה של קולטנים GABA-A depolarize, ולא hyperpolarize את lamina אני נוירונים הקרנה. זה יהיה, בתורו, להגביר את ההתרגשות ולהגדיל את הכאב השידור. ואכן, סגר פרמקולוגי או downrulation siRNA בתיווך של KCC2 ב חולדה גורם allodynia מכני.

מקורות:

למה הכתף שלי כואבת? סקירה של הבסיס הנוירו-אטומי והביוכימי של כאבי הכתף

בנימין ג'ון פלויד דין, סטיבן אדוארד גוויליאם, אנדרו ג'ונתן קאר

מנגנוני הכאב הסלולריים והמולקולריים

אלן I. באסבאום 1, דיאנה מ 'באוטיסטה 2, גרגורי שרר 1 ודוד יוליוס 3

1 המחלקה לאנטומיה, אוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו 94158

2DD המחלקה לביולוגיה מולקולרית ותא, אוניברסיטת קליפורניה, ברקלי קליפורניה

מנגנונים מולקולריים של נוציסציה

דייוויד יוליוס * ואלן I. Basbaum

*המחלקה לפרמקולוגיה סלולרית ומולקולרית, וכן �מחלקות לאנטומיה ופיזיולוגיה ומרכז WM Keck למדעי המוח האינטגרטיביים, אוניברסיטת קליפורניה סן פרנסיסקו, סן פרנסיסקו, קליפורניה 94143, ארה"ב (אימייל: julius@socrates.ucsf.edu)