תפקיד מתפתח של Nrf2 ב פונקציה המיטוכונדריאלי

חמצון מיוצר בדרך כלל באופן מבוקר על מנת להסדיר תהליכים חיוניים בגוף האדם, כולל חלוקת התא, דלקת, תפקוד המערכת החיסונית, autophagy, ואת תגובת הלחץ. עם זאת, הייצור הבלתי מבוקרת של אלה חמצון יכול לתרום סטרס חמצונים, אשר עשוי להשפיע על הפונקציה הסלולרית, המוביל לפיתוח של רעילות, מחלות כרוניות וסרטן. מנגנוני ההגנה נוגדי החמצון של גוף האדם מוסדרים על ידי סדרה של מסלולים חיוניים השולטים בתגובה של התא לחמצון. הגורם הגרעיני erythroid 2 גורם הקשור, הידוע גם בשם Nrf2, הוא הרגולטור המתעוררים של התנגדות הסלולר לחמצון. מטרת המאמר להלן היא לדון ולהפגין את התפקיד המתעוררים של Nrf2 בתפקוד המיטוכונדריה.

תַקצִיר

גורם השעתוק NF-E2 p45 הקשור לגורם 2 (Nrf2; שם הגן NFE2L2) מאפשר הסתגלות והישרדות בתנאי לחץ על ידי ויסות הביטוי הגנטי של רשתות מגוונות של חלבונים ציטוטרופנטים, כולל אנזימים נוגדי חמצון, אנטי דלקתיים וניקוי רעלים. כחלבונים המסייעים בתיקון או בהסרת מקרומולקולות פגועות. ל- Nrf2 יש תפקיד מכריע בשמירה על הומאוסטזיס חמצוני של תאים על ידי ויסות הביוסינתזה, השימוש וההתחדשות של גלוטתיון, תיורודוקסין ו- NADPH ועל ידי שליטה בייצור מינים של חמצן תגובתי על ידי מיטוכונדריה ו- NADPH אוקסידאז. בתנאים הומאוסטטיים, Nrf2 משפיע על פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית, על חמצון חומצות השומן, על זמינות המצעים (NADH ו- FADH2 / succinate) לנשימה וסינתזת ATP. בתנאי לחץ או גירוי גורמי גדילה, הפעלת Nrf2 נוגדת את ייצור מינים של חמצן תגובתי מוגבר במיטוכונדריה באמצעות ויסות תעתיק של חלבון 3 ללא צימוד ומשפיע על ביוגנזה של המיטוכונדריה על ידי שמירה על רמות גורם נשימה גרעיני 1 וקולטן המופעל על ידי התפשטות חמצן? coactivator 1 ?, כמו גם על ידי קידום ביוסינתזה של נוקליאוטידים של פורין. מפעילי Nrf2 פרמקולוגיים, כגון הסולפוראפאן האיזותיוציאנט הטבעי, מעכבים פתיחה בתיווך חמצון של נקבוביות המעבר לחדירות המיטוכונדריה ונפיחות במיטוכונדריה. באופן מוזר, נמצא כי תרכובת 1,4-דיפניל -1,2,3-טריאזול סינטטית, שתוכננה במקור כמפעיל Nrf2, מקדמת מיטופגיה, ובכך תורמת להומאוסטזיס המיטוכונדריאלי הכולל. לפיכך, Nrf2 הוא שחקן בולט בתמיכה בשלמות המבנית והתפקודית של המיטוכונדריה, ותפקיד זה הוא קריטי במיוחד בתנאי לחץ.

מילות מפתח: Bioenergetics, Cytoprotection, Keap1, מיטוכונדריה, Nrf2, רדיקלים חופשיים

עיקרי הדברים

• Nrf2 יש תפקיד מכריע בשמירה על הומאוסטזיס חיסונים הסלולר.
• Nrf2 משפיע על פוטנציאל קרום המיטוכונדריה וסינתזת ה- ATP.
• Nrf2 משפיע על חמצון חומצות השומן המיטוכונדריאלי.
• Nrf2 תומך בשלמות המבנית ופונקציונלית של המיטוכונדריה.
• Nrf2 activators יש השפעות מועילות כאשר הפונקציה המיטוכונדריה נפגעת.

מבוא

גורם השעתוק NF-E2 גורם הקשור ל- p45 2 (Nrf2; שם הגן NFE2L2) מווסת את הביטוי של רשתות של גנים המקודדים חלבונים עם פעילויות ציטוטרפקטוריות מגוונות. Nrf2 עצמו נשלט בעיקר ברמת יציבות החלבון. בתנאים בסיסיים, Nrf2 הוא חלבון קצר מועד אשר נתון לכל מקום מתמשך והשפלה פרוטאזומלית. ישנן שלוש מערכות ליגאזות של יוביקוויטין שתורמות להידרדרות Nrf2. מבחינה היסטורית, הווסת השלילי הראשון של Nrf2 שהתגלה היה חלבון 1 הקשור ל- ECH (Keap1) כמו Kelch [1], חלבון מתאם מצע ל- Cullin 3 (Cul3) / Rbx1 ubaseitin ligase [2], [3], [ 4]. Keap1 משתמש במנגנון מחזורי יעיל ביותר כדי לכוון את Nrf2 לצורך ייצוג בכל מקום והשפלה פרוטאזומלית, במהלכו מתחדש Keap1 באופן רציף, ומאפשר להמשיך את המחזור (איור 1 א) [5]. Nrf2 גם נתון להשפעה המתווכת על ידי גליקוגן סינטאז קינאז (GSK) 3 /? - תלוי TrCP מבוסס Cul1 ליגזה של אוביקוויטין [6], [7]. לאחרונה דווח כי במהלך מצבים של מתח רטיקולום אנדופלזמי, Nrf2 נמצא בכל מקום ומושפל בתהליך המתווך על ידי ליגאז E3 של יוביקוויטין Hrd1 [8].

בנוסף לשמש תחליף חלבון ליגאז lbase ubiquitin, Keap1 הוא גם חיישן עבור מגוון רחב של activators קטן מולקולה של Nrf2 (המכונה inducers) [9]. Inducers לחסום את המעגל של השפלה Keap1 בתיווך של Nrf2 על ידי שינוי כימי שאריות ציסטאין ספציפיים בתוך Keap1 [10], [11] או על ידי הפרעה ישירה את ממשק Keap1: Nrf2 [12], [13]. כתוצאה מכך, Nrf2 אינו מושפל, גורם התעתיק מצטבר ומתרגם לגרעין (איור 1B), שם הוא יוצר הטרודימר עם חלבון מאפ קטן; נקשר אלמנטים נוגדי חמצון בתגובה, האזורים הרגולטוריים במעלה של גנים היעד שלה; ויזם תמלול [14], [15], [16]. הסוללה של מטרות Nrf2 כוללת חלבונים עם פונקציות cytoprotective מגוונות, כולל אנזימים של מטבוליזם xenobiotic, חלבונים עם פונקציות נוגדות חמצון ו אנטי דלקתיות, וכן יחידות proteasomal, כמו גם חלבונים המווסתים הומאוסטזיס התאוששות הסלולר להשתתף בחילוף החומרים מתווך.

Nrf2: הרגולטור הראשי של התאוששות הומאוסטזיס נייד

הפונקציה של Nrf2 כמווסת ראשי של הומאוסטזיס חיזור סלולרי זוכה להכרה רחבה. הביטוי הגנטי של יחידת המשנה הקטליטית וגם הרגולטורית של? -גלוטמיל ציסטאין ליגאז, האנזים המזרז את השלב המגביל את הקצב בביוסינתזה של גלוטתיון מופחת (GSH), מווסת ישירות על ידי Nrf2 [17]. יחידת המשנה xCT של מערכת xc-, המייבאת ציסטין לתאים, היא גם יעד תעתיק ישיר של Nrf2 [18]. בתא, ציסטין עובר הסבה לציסטאין, מבשר לביוסינתזה של GSH. בנוסף לתפקידו בביוסינתזה של GSH, Nrf2 מספק את האמצעים לשמירה על גלוטתיון במצבו המופחת על ידי ויסות תעתיק מתואם של גלוטתיון רדוקטאז 1 [19], [20], המפחית את הגלוטתיון המחומצן ל- GSH תוך שימוש במקביל הפחתה מ- NADPH. . ה- NADPH הדרוש מסופק על ידי ארבעה אנזימים עיקריים המייצרים NADPH, אנזים מאלי 1 (ME1), איזוציטראט דהידרוגנאז 1 (IDH1), גלוקוז -6 פוספט דהידרוגנאז (G6PD) ו- 6-phosphogluconate dehydrogenase (PGD). מוסדר תעתיק בחלקו על ידי Nrf2 (איור 2) [21], [22], [23], [24]. באופן מוזר, Nrf2 מווסת גם את ביטוי הגנים המושרה של הצורות הציטוזוליות, המיקרוזומליות והמיטוכונדריאליות של אלדהיד דה-הידרוגנאז [25], המשתמשות ב- NAD (P) + כמקדם-גורם, מה שמוליד NAD (P) H. ואכן, רמות ה- NADPH והיחס NADPH / NADP + נמוכות יותר בפיברובלסטים עובריים המבודדים מעכברי Nrf2-knockout (Nrf2-KO) בהשוואה לתאים ממקביליהם מסוג wild-type (WT), ורמות ה- NADPH יורדות עם מציאת Nrf2 ב שורות תאים סרטניים עם Nrf2 פעיל באופן מכונן [26]. כצפוי, רמות ה- GSH נמוכות יותר בתאים שבהם Nrf2 הופרע; לעומת זאת, הפעלת Nrf2 באמצעים גנטיים או פרמקולוגיים מובילה לוויסות GSH [27], [28], [29]. חשוב לציין, Nrf2 מווסת גם את הביטוי הגנטי של תיורודוקסין [30], [31], [32], תיוארדוקסין רדוקטאז 1 [28], [29], [32], [33] וסולפירדוקסין [34], שהם חיוניים. להפחתת תיולים חלבונים מחומצנים.

בהתחשב בתפקיד המכריע של Nrf2 כווסת ראשי של הומאוסטזיס לחיסכון תאים סלולריים, אין זה מפתיע כי, בהשוואה לתאי WT, רמות מינים של חמצן תגובתי (ROS) גבוהות יותר בתאים בהם Nrf2 הופר (Nrf2-KO) [35]. הבדל זה בולט במיוחד על האתגר עם סוכנים הגורמים ללחץ חמצוני. יתר על כן, תאים לקויים Nrf2 הם הרבה יותר רגישים לרעילות של חמצון מסוגים שונים ולא ניתן להגן על ידי Nrf2 inducers, אשר, באותם תנאים, לספק הגנה יעילה לאורך זמן לתאי WT [29], [36] , [37]. בנוסף ההומאוסטזיס החמצני הכולל הסלולר, Nrf2 הוא קריטי גם עבור תחזוקה של הומאוסטזיס החזר המיטוכונדריה. לכן, לעומת WT, הבריכה NADH המיטוכונדריאלי הכולל גדל באופן משמעותי Keap1-KO ו ירד באופן דרמטי בתאי Nrf2-KO [35].

באמצעות הדמיה תאית חיה, אנחנו לאחרונה פיקוח על שיעורי ייצור ROS ב cocultures glioneuronal ראשוני פרוסות רקמת המוח מבודדים מ WT, Nrf2-KO, או Kep1-downdown (Keap1-KD) עכברים [38]. כצפוי, קצב הייצור ROS היה מהיר יותר בתאי Nrf2-KO ורקמות לעומת עמיתיהם WT שלהם. עם זאת, ערכנו את תצפית בלתי צפויה כי, לעומת WT, תאים Keap1-KD יש גם שיעורי גבוה יותר של ייצור ROS, אם כי גודל ההבדל בין WT לבין גנוטיפים Keap1-KD היה קטן יותר מאשר בין WT ו Nrf2-KO . לאחר מכן ניתחנו את רמות ה- mRNA של NOX2 ו- NOX4, יחידות המשנה הקטליטיות של שני האיזופורדים של NADPH oxidase (NOX) אשר היו מעורבים בפאתולוגיה של המוח, ומצאו כי NOX2 גדל באופן דרמטי בתנאים של מחסור ב- Nrf2, בעוד ש- NOX4 נמצא במצב של uprulated כאשר Nrf2 הוא מופעל באופן מהותי, אם כי במידה קטנה יותר. כמותית, את גודל upregulation בתאים ורקמות של עכברים מוטציה מקבילים העליות המקביל בייצור ROS [38]. מעניין, לא רק Nrf2 לווסת חמצן NADPH, אבל ROS המיוצר על ידי NADPH oxidase יכול להפעיל Nrf2, כפי שמוצג בתאי אפיתל ריאתי cardiomyocytes [39], [40]. יתר על כן, מחקר עדכני מאוד הוכיח כי ההפעלה NADPH תלויי oxidase של Nrf2 מהווה מנגנון אנדוגני חשוב להגנה מפני נזק המיטוכונדריה ומוות התאים בלב במהלך עומס יתר לחץ [41].

בנוסף לפעילות קטליטי של NADPH אוקסידאז, הנשימה המיטוכונדריאלי הוא מקור תאיים מרכזי נוסף של ROS.By באמצעות בדיקה המיטוכונדריה ספציפית MitoSOX, בדקנו את התרומה של ROS של המיטוכונדריה המוצא לייצור ROS הכולל ב cocultures glioneural העיקרי מבודדים מ WT, Nrf2-KO, או Kep1-KD עכברים [38]. כצפוי, Nrf2-KO תאים היו שיעורי גבוה יותר של ייצור המיטוכונדריה ROS מאשר WT. בהתאם לממצאים של הייצור ROS הכולל, שיעורי הייצור המיטוכונדריה ROS ב Keap1-KD היו גם גבוהים יותר לעומת תאים WT. חשוב לציין, חסימה מורכבת אני עם rotenone גרמה לעלייה דרמטית בייצור ROS המיטוכונדריה בשני תאים WT ו Keap1-KD, אבל לא היתה השפעה על תאים Nrf2-KO. בניגוד לעלייה הצפויה בייצור המיטוכונדריה ROS בתאי WT לאחר תוספת של pyruvate (כדי לשפר את הזמינות של NADH, להגדיל את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריה, לנרמל את הנשימה), הייצור של ROS ירד בתאי Nrf2-KO. יחד עם זאת, ממצאים אלה מצביעים על כך, בהיעדר Nrf2:) i (הפעילות של המורכב I נפגעת,) ii (הפעילות הלקויה של המורכב I נובעת מגבלת מצעים,) iii (הפעילות הפגומה של מורכבות אני אחת הסיבות העיקריות לייצור מיטוכונדריה ROS מוגברת, אולי בגלל זרימת אלקטרונים הפוכה מ II המורכב.

Nrf2 משפיע על פוטנציאל קרום מיטוכונדריאלי ונשימה

פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריה (?? מ ') הוא אינדיקטור אוניברסלי לבריאות המיטוכונדריה ומצב חילוף החומרים של התא. בתא בריא, נשמרת על ידי שרשרת הנשימה המיטוכונדריה. מעניין לציין כי תיוג איזוטופי יציב עם חומצות אמינו במחקר פרוטאומיקה מבוסס תרבות במבחן האף-אפיתל של השד האנושי, הלא שלילי של קולטן אסטרוגן, הראה כי רכיב שרשרת הובלת האלקטרונים המיטוכונדריה NDUFA10 מוגדר על ידי הפעלה פרמקולוגית (על ידי סולפוראפאן) של Nrf4, ואילו ויסות גנטי של Nrf2 (על ידי מציאת Keap2) מוביל לוויסות למטה של ​​יחידות המשנה הציטוכרום c אוקסידאז COX1 ו- COX2I4 [1]. מחקר שנערך על פרוטאום הכבד באמצעות אלקטרופורזה ג'ל דו מימדית וספקטרומטריית מסה לייזר / ספיגת לייזר בעזרת מטריצה, מצא כי Nrf42 מווסת את הביטוי של יחידת משנה ATP סינתזה? [2]. בנוסף, דווח כי החלבון המיטוכונדריאלי DJ-43, הממלא תפקיד בשמירה על פעילות מתחם I [1], מייצב את Nrf44 [2], [45], אם כי ההשפעות הנוירו-מגן של הפעלה פרמקולוגית או גנטית. של Nrf46 אינם תלויים ב- DJ-2 [1]. עם זאת, ההשלכות של תצפיות אלה על תפקוד המיטוכונדריה לא נחקרו.

בהסכמה לפעילות לקויה של מתחם I בתנאים של מחסור Nrf2, הבסיס הבסיסי נמוך יותר ב- Fibroblasts עובריים מסוג Nrf2-KO (MEFs) ובתאים גלוריונורליים ראשוניים מתורבתים בהשוואה לעמיתיהם ב- WT (איור 3, שיבוץ). [35]. לעומת זאת, הבסיס הבסיסי גבוה יותר כאשר ה- Nrf2 מבוקר באופן גנטי מבחינה גנטית (על ידי מציאה או נוקאאוט של Keap1). הבדלים אלו ב- m בין הגנוטיפים מצביעים על כך שהנשימה מושפעת מפעילות ה- Nrf2. ואכן, הערכה של צריכת החמצן במצב הבסיס העלתה כי בהשוואה ל- WT, צריכת החמצן נמוכה יותר ב- Nrf2-KO ו- Keap1-KO MEFs, ב- ~ 50 ו- ~ 35% בהתאמה.

הבדלים אלה ב- m ובנשימה בקרב הגנוטיפים באים לידי ביטוי בקצב הניצול של מצעים לנשימה מיטוכונדריאלית. יישום מצעים למחזור החומצה הטריקרבוקסילית (TCA) (מלט / פירובט, שמגדיל בתורו את ייצור המצע המורכב I NADH) או מתיל סוצינאט, מצע למתחם II, גורם לעלייה שלשלושה מ 'בשני WT. ונוירונים Keap1-KD, אך קצב העלייה גבוה יותר בתאי Keap1-KD. חשוב מכך, צורות התגובה למצעי מחזור TCA אלה שונות בין שני הגנוטיפים, לפיה העלייה המהירה ב- ² מ 'בתאי Keap1-KD עם הוספת המצע באה בעקבות ירידה מהירה ולא מישור, דבר המצביע על כך שאינו יוצא דופן. צריכת מצע מהירה. ממצאים אלה עומדים בקנה אחד עם רמות נמוכות בהרבה (של 50%) של מלאט, פירובט וסוקסינט שנצפו לאחר דופק של שעה של גלוקוז [U-70C1] ב- Keap13-KO בהשוואה ל- WT MEF. תאים [6]. בנוירונים Nrf1-KO, רק פירובט מסוגל להגדיל את ה- m, ואילו מלט ומתיל סוצינאט גורמים לדפולריזציה קלה. נראה שההשפעה של Nrf24 על ייצור המצעים המיטוכונדריה היא המנגנון העיקרי לפיו Nrf2 משפיע על תפקוד המיטוכונדריה. אינדקס החיזור המיטוכונדריאלי של NADH (האיזון בין צריכת NADH על ידי מורכבות I לבין ייצור NADPH במחזור TCA) נמוך משמעותית בתאי Nrf2-KO בהשוואה לעמיתיהם ב- WT, ויתרה מכך, שיעורי ההתחדשות של בריכות NADH ו- FADH2 לאחר עיכוב של IV מורכב (באמצעות NaCN) הם איטיים יותר בתאי המוטציה.

במיטוכונדריה המבודדת ממוח עכבר וכבד, תוספת של מצעים למתחם I או למורכב II מגבירה את קצב צריכת החמצן ביתר חזק כאשר מופעל Nrf2 ופחות יעיל כאשר Nrf2 מופרע [35]. לפיכך, מלאט גורם לשיעור גבוה יותר של צריכת חמצן ב- Keap1-KD בהשוואה ל- WT, אך השפעתו חלשה יותר במיטוכונדריה Nrf2-KO. באופן דומה, בנוכחות רוטנון (כאשר מעוכב מורכב I), succinate מפעיל את צריכת החמצן במידה רבה יותר ב- Keap1-KD בהשוואה ל- WT, ואילו התגובה במיטוכונדריה Nrf2-KO פוחתת. בנוסף, תרבויות ועצבי עצב ראשוניים Nrf2-KO רגישים יותר לרעילות של מעכבי מורכבים II-3-חומצה ניטרופופיונית ומלונה, ואילו השתלת תוך-אמצעי של אסטרוציטים המבטאים יתר על המידה Nrf2 מגנה [48], [49]. באופן דומה, עכברי Nrf2-KO רגישים יותר, ואילו להפעלה גנטית או פרמקולוגית של Nrf2 יש השפעות מגנות מפני רעילות עצבית הנגרמת על ידי מעכב I המורכב I-methyl-1-phenylpyridinium ב 4-methyl-1-phenyl-4, מודל בעלי חיים 1,2,3,6-טטרהידרופירידין ממחלת פרקינסון [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61].

יחס בקרת הנשימה (RCR), היחס בין מצב 3 (מגורה ב- ADP) לנשימה של מצב 4 (ללא ADP), פחת בהעדר Nrf2, אך ה- RCR דומה בין המיטוכונדריה של Keap1-KD ו- WT [35 ]. מכיוון שה- RCR הוא אינדיקציה למידת הצמדה של פעילות שרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית לזרחן חמצוני, ממצא זה מצביע על כך שקצב הנשימה הגבוה יותר במיטוכונדריה Keap1-KD אינו נובע מניתוק של זרחון חמצוני. עוד עולה כי זרחון חמצוני יעיל יותר כאשר מופעל Nrf2. קצב הנשימה הגבוה יותר במיטוכונדריה של Keap1-KD עולה בקנה אחד עם הרמות הגבוהות יותר של ייצור ROS מיטוכונדריאלי [38] מכיוון ששיעורי נשימה גבוהים יותר עשויים להוביל לדליפת אלקטרונים מוגברת. עם זאת, בתנאים של לחץ חמצוני, ייצור ה- ROS המוגבר מנוגד על ידי ויסות תעתיק תלוי Nrf2 של חלבון 3 ללא צימוד (UCP3), מה שמגביר את מוליכות הפרוטון של הקרום הפנימי המיטוכונדריאלי וכתוצאה מכך מקטין את ייצור הסופר-חמצני [62]. ממש לאחרונה הוצג כי תוצר החמצון השומני 4-hydroxy-2-nonenal מתווך את הסדרת ה- NRF2 תלויה ב- UCP3 בקרדיומיוציטים; זה עשוי להיות חשוב במיוחד להגנה בתנאים של לחץ חמצוני כמו אלה במהלך איסכמיה.עירוי מחדש [63].

Nrf2 משפיע על היעילות של זרחון חמצוני סינתזה של ATP

בהסכמה להשפעה של Nrf2 על הנשימה, במיטוכונדריה במוח ובכבד, מחסור ב- Nrf2 מביא לירידה ביעילות של זרחון חמצוני (כפי שמוערך על ידי היחס בין ADP לחמצן הנצרך לצורך סינתזת ATP), ואילו הפעלת Nrf2 (Keap1 ל- KD) יש השפעה הפוכה [35]. בהשוואה ל- WT, רמות ה- ATP גבוהות משמעותית בתאים עם ויסות מכונן של Nrf2 ונמוכות יותר כאשר Nrf2 מושפל [64] או משבש [35]. יתר על כן, השימוש במעכבים של זרחון חמצוני (אוליגומיצין) או גליקוליזה (חומצה יודואצטית) גילה כי Nrf2 משנה את הדרך בה תאים מייצרים ATP. לפיכך, בתאי עצב של ה- WT, אוליגומיצין גורם לירידה מוחלטת ב- ATP ולחומצה האיודואצטית אין השפעה נוספת. למרבה הפלא, בתאי Nrf2-KO, אוליגומיצין מעלה את רמות ה- ATP, שאז מתמעטות על ידי חומצה יודואצטית באטיות, אך לחלוטין, מה שמעיד כי בהיעדר Nrf2, הגליקוליזה, ולא הזרחון החמצוני, הוא המקור העיקרי לייצור ATP. מעניין שלמרות היעילות המוגברת של זרחון חמצוני בתאי Keap1-KD, תוספת של אוליגומיצין מביאה לירידה של ~ 80% ברמות ה- ATP, וחומצה iodoacetic גורמת לירידה נוספת של ~ 20%. לפיכך, מחסור ב- Nrf2 או הפעלתו המכוננת מפחיתים את התרומה של זרחון חמצוני ומגדילים את תרומת הגליקוליזה לסינתזה של ATP. השפעה זו בולטת במיוחד כאשר Nrf2 נעדר ועולה בקנה אחד עם התלות של ה- m על נוכחות הגלוקוז במדיום [35] והרמות המוגברות של חומרי הביניים הגליקוליטיים (G-6-P, F-6-P , dihydroxyacetone phosphate, pyruvate, and lactate) לאחר מציאה של Nrf2 [24].

העלייה ברמות ה- ATP לאחר עיכוב ה- F1F0-ATPase על ידי אוליגומיצין מצביעה על כך שבהעדר Nrf2, ה- F1F0-ATPase מתפקד כ- ATPase ולא כ- ATP synthase, כלומר הוא פועל לאחור. היפוך כזה בפעילות משקף ככל הנראה את הצורך לשאוב פרוטונים על פני הקרום המיטוכונדריאלי הפנימי בניסיון לשמור על ה- m מ ', שהוא קריטי לשלמות התפקודית של אברון זה. ההיפוך של תפקוד ה- F1F0-ATPase מעיד גם על ידי הדפולריזציה המיטוכונדריאלית שנצפתה במתן אוליגומיצין לתאי Nrf2-KO, אשר עומד בניגוד חד להיפרפולריזציה המתרחשת במקביליהם ל- WT או ל- Keap1 [35]. בסך הכל, נראה כי בתנאים של מחסור Nrf2 ATP מיוצר בעיקר בגליקוליזה, ו- ATP זה משמש בחלקו על ידי F1F0-ATPase לשמירה על ה- m.

Nrf2 משפר חמצון חומצות מיטוכונדריאלי

ההשפעה של מחסור ב- Nrf2 על ה- mm בולטת במיוחד כאשר תאים מודגרות במדיום ללא גלוקוז, ו- mm נמוך ב- 50% ב- Nrf2-KO בהשוואה לתאי WT [35]. בתנאים של מחסור בגלוקוז, חמצון חומצות שומן מיטוכונדריאליות (FAO) הוא הספק העיקרי של מצעים לנשימה ולזרחן חמצוני, מה שמרמז כי Nrf2 עשוי להשפיע על ה- FAO. ואכן, היעילות של FAO הן עבור חומצת השומן הרוויה עם חומצות שומן רוויות ארוכות (C16: 0) והן עבור חומצה הקסנואית קצרת השרשרת (C6: 0) גבוהה יותר ב- MEFs של Keap1-KO ובמיטוכונדריה של לב וכבד מבודדת מאשר אצל עמיתיהם ל- WT, בעוד שהוא נמוך יותר בתאי Nrf2-KO ומיטוכונדריה [65]. השפעות אלו רלוונטיות מאוד גם לבני אדם: אכן, שינויים מטבוליים המעידים על שילוב טוב יותר של ה- FAO עם פעילות מחזור ה- TCA דווחו כי התרחשו במחקרי התערבות אנושית בתזונה עשירה בגלוקוראפנין, מבשרו של מפעיל ה- Nrf2 הקלאסי סולפוראפאן [ 66].

במהלך השלב הראשון של ה- FAO המיטוכונדריאלי, המימן ה- pro-R של ה-? פחמן עוזב כהידריד המפחית את גורם ה- FAD ל- FADH2, אשר בתורו מעביר אלקטרונים לאוביקווינון (UbQ) בשרשרת הנשימה, ובסופו של דבר תורם לייצור ATP. . בעוד שגירוי ה- FAO על ידי פלמיטוילקארניטין בהיעדר גלוקוז גורם לעלייה הצפויה ברמות ה- ATP בתאי WT ו- Keap1-KO, כאשר עליית ה- ATP מהירה יותר בתאי Keap1-KO, הטיפול הזהה אינו מייצר שינויים ב- ATP ב- Nrf2-KO. MEFs [65]. ניסוי זה מדגים כי בהיעדר Nrf2, ה- FAO מדוכא, ויתרה מכך, הוא מביא לדיכוי ה- FAO כאחת הסיבות לרמות ה- ATP הנמוכות יותר בתנאים של מחסור ב- Nrf2 [35], [64].

יש לציין כי תאים אנושיים של 293 T, בהם Nrf2 הושתקו יש ביטוי נמוך יותר של CPT1 ו- CPT2 [67], שני איזופורמים של palmitoyltransferase קרניטין (CPT), האנזים המגביל את קצב המיטוכונדריה. בהסכם, רמות ה- mRNA של Cpt1 נמוכות יותר בכבדים של Nrf2-KO בהשוואה לעכברי WT [68]. CPT מזרז את העברת קבוצת Acyl של שרשרת ארוכה של שמן acyl-COA מקואנזים A ל-קרניטין ובכך מאפשר יבוא של acylcarnitine מן הציטופלסמה לתוך המיטוכונדריה. אמנם זה לא נבדק עד כה, ייתכן כי בנוסף להשפעות תעתיק על ביטוי CPT1, Nrf2 עשוי להשפיע גם על תפקוד האנזים הזה על ידי שליטה על רמות המעכב האלוסטרי העיקרי שלה, malonyl-CoA. הסיבה לכך היא, על ידי מנגנון זה אינו ברור כרגע, Nrf2 מסדיר שלילית את הביטוי של stearoyl CoA desaturase (SCD) [69] ו litase ציטראט (CL) [69], [70]. למרבה הפלא, נוקאאוט או עיכוב של SCD מוביל להגדלת זירזון והפעלה של AMP-activated חלבון קינאז (AMPK) [71], [72], [73], וזה יכול להיות השערות כי, בהעדר Nrf2, את רמות SCD יגדיל, בתורו הפחתת פעילות AMPK. זה יכול להיות מורכב עוד יותר על ידי רמות חלבון מופחת של AMPK כי נצפו בכבד של עכברים Nrf2-KO [68], ממצא זה תואם את רמות AMPK מוגברת, אשר דווחו כבדים של Keap1-KD עכברים [74]. אחת התוצאות של ירידה בפעילות AMPK היא הקלה של הזרחון המעכב שלה (ב- Ser79) של ACXL-COA carboxylase (ACC) [75], אשר יכול להיות upcriptulated transcriptionally בהיעדר Nrf2 כי הוא downregulated על ידי הפעלה Nrf2 [70 ]. פעילות ACC גבוהה, בשילוב עם ביטוי CL upregulated כי יגדיל את הייצור של אצטיל- CoA, המצע עבור ACC, עלול בסופו של דבר להגדיל את רמות המוצר ACC, malonyl-CoA. רמות גבוהות של malonyl-CoA יהיה לעכב CPT, ובכך להקטין את התחבורה של חומצות שומן לתוך המיטוכונדריה. לבסוף, Nrf2 חיובי מסדיר את הביטוי של CD36 [76], translocase שמייבא חומצות שומן על פני קרום פלזמה ומיטוכונדריה. לכן, מנגנון אחד שבו Nrf2 עשוי להשפיע על היעילות של המיטוכונדריה FAO הוא על ידי ויסות יבוא של שרשרת חומצות שרשרת ארוכות לתוך המיטוכונדריה.

בנוסף תקנה תעתיק ישיר, Nrf2 עשוי גם לשנות את היעילות של המיטוכונדריה FAO על ידי השפעותיו על חילוף החומרים התאוששות הסלולר. זה עשוי להיות רלוונטי במיוחד כאשר Nrf2 פעילות נמוכה או נעדר, תנאים אשר משנים את מצב החמצן הסלולר לכיוון המדינה חמצון. ואכן, מספר אנזימים של ה- FAO זוהו כבעלי רגישות לשינויים בתהליכי החמצון. אנזים אחד כזה הוא ארוך מאוד שרשרת acyl-COA dehydrogenase (VLCAD), אשר תורמת יותר מ 80% לפעילות palhyoyl-CoA dehydrogenation ברקמות האדם [77]. מעניין, Hurd et al. [78] הראו כי VLCAD מכיל שאריות ציסטאין כי לשנות באופן משמעותי את מצב החמצון שלהם על החשיפה של לב בודד חולדה המיטוכונדריה כדי H2O2. בנוסף, S-nitrosylation של VLCAD בכבד Murine ב Cys238 משפר את היעילות הקטליטית של האנזים [79], וסביר כי חמצון של ציסטאין אותו עשויה להיות השפעה הפוכה, בסופו של דבר להקטין את היעילות של המיטוכונדריה FAO. לכן, למרות שרמות הביטוי של VLCAD אינן שונות באופן משמעותי ב- WT, Nrf2-KO או Keap1-KO MEF [65], פעילות האנזים של VLCAD יכולה להיות נמוכה יותר בהעדר Nrf2 בשל רמות גבוהות יותר של ROS.

בהתבסס על כל הממצאים הללו, ניתן להציע כי (איור 3): בהעדר Nrf2, רמות ה- NADPH נמוכות יותר בגלל ירידה בביטוי של ME1, IDH1, G6PD ו- PGD. רמות הגלוטתיון המופחתות נמוכות יותר גם עקב ירידה בביטוי של אנזימים המשתתפים בביוסינתזה וההתחדשות שלו והרמות הנמוכות יותר של NADPH הנדרשות להמרת המחומצן לצורה המופחתת של גלוטתיון. הביטוי הנמוך של ME1 יקטין את מאגר הפירובט הנכנס למיטוכונדריה, כאשר הגליקוליזה יהפוך למקור העיקרי לפירובט. הדור של NADH איטי יותר, מה שמוביל לפגיעה בפעילות של מורכבות I ולהגברת ייצור ה- ROS המיטוכונדריאלי. ההפחתה של FAD ל- FADH2 גם איטית יותר, לפחות בחלקה בגלל חמצון יעיל פחות של חומצות שומן, המסכן את זרימת האלקטרונים מ- FADH2 ל- UbQ ולמתחם III. מכיוון ש- UbQH2 הוא מפעיל של סוקצינט דה-הידרוגנאז [80], האטת היווצרותו עשויה להוריד את פעילות האנזים של סוצינאט דה-הידרוגנאז. הרמות המוגברות של סופר-חמצני ומי חמצן יכולות לעכב את פעילות מורכבת II עוד יותר [81]. היעילות הנמוכה יותר של חמצון חומצות שומן תורמת לירידה בזמינות המצע לנשימה מיטוכונדריאלית וייצור ATP בזרחון חמצוני. כמנגנון מפצה, הגליקוליזה משופרת. ATP synthase מתפקד לאחור, כ- ATPase, בניסיון לשמור על ה-

Nrf2 וביוגנזה מיטוכונדריה

דווח כי בהשוואה ל- WT, לכבדי עכברי Nrf2-KO יש תוכן מיטוכונדריאלי נמוך יותר (כפי שנקבע על ידי היחס בין המיטוכונדריה ל- DNA גרעיני); זה פחת עוד יותר בצום של 24 שעות הן בעכברי WT והן ב- Nrf2-KO; לעומת זאת, אם כי לא שונה מ- WT בתנאי האכלה רגילים, התוכן המיטוכונדריאלי בעכברים עם פעילות Nrf2 גבוהה אינו מושפע מצום [82]. מעניין לציין כי תוספת עם הפעלת Nrf2 (R) -? - חומצה ליפואית [83], [84], [85] מקדמת ביוגנזה מיטוכונדריאלית באדיפוציטים 3T3-L1 [86]. שני סוגים של רגולטורי תעתיק גרעיניים ממלאים תפקידים קריטיים בביוגנזה המיטוכונדריאלית. המחלקה הראשונה הינה גורמי תעתיק, כגון גורמי נשימה גרעיניים 11 ו- 2, השולטים בביטוי של גנים המקודדים יחידות משנה של חמשת קומפלקסי הנשימה, רכיבי טרנסלציה של המיטוכונדריה, ואנזימים ביוסינתטיים של המם הממוקמים למטריצה ​​המיטוכונדריאלית [88]. Piantadosi et al. [89] הראו כי ויסות התעתיק תלוי ה- Nrf2 של גורם נשימה גרעיני 1 מקדם ביוגנזה של המיטוכונדריה ומגן מפני רעילות ציטוטית של הסוכן הכימותרפי האנתרציקלין הקרדיוטוקסי דוקסורוביצין. לעומת זאת, ג'אנג ואח '. [82] דיווחו כי הפעלה גנטית של Nrf2 אינה משפיעה על ביטוי ה- mRNA הבסיסי של גורם נשימה גרעיני 1 בכבד העכברי.

המעמד השני של מווסתים תעתיקיים גרעיניים עם פונקציות קריטיות בביוגנזה המיטוכונדריאלית הם קואקטואיטיבי תעתיק, כמו קולטן המופעל על ידי התפשטות פרוקסיזום? coactivators (PGC) 1? ו- 1 ?, המתקשרים עם גורמי שעתוק, מכונות התעתיק הבסיסי וחיתוך ה- RNA, ואנזימים המשתנים היסטון [88], [90], [91]. הביטוי של משפחת הקואקטיביבים PGC1 מושפע ממספר רב של אותות סביבתיים. טיפול בפיברובלסטים אנושיים באמצעות הפעלת ה- Nrf2 sulforaphane גורם לעלייה במסת המיטוכונדריה ולהשראה של PGC1? ו- PGC1? [92], אם כי התלות הפוטנציאלית ב- Nrf2 לא נבדקה במחקר זה. עם זאת, עכברים סוכרתיים בהם Nrf2 מופעל על ידי מציאה של גן Keap1 היפומורפי (db / db: Keap1flox / ?: Nrf2 + / +) או שהופרעו (db / db: Keap1flox / ?: Nrf2? /?) יש PGC1 בכבד נמוך יותר? רמות ביטוי מאשר חיות שליטה (db / db: Keap1flox / +: Nrf2 + / +) [93]. אין הבדלים ברמות ה- mRNA עבור PGC1? נראים בכבדים של עכברים לא סוכרתיים שהם WT או Nrf2-KO, ואילו רמות אלה נמוכות יותר בבעלי חיים Nrf2- overexpressing (Keap1-KD ו- Keap1-KO ספציפיים לכבד) [82] יש לציין כי צום של 24 שעות מגדיל את רמות ה- PGC1? mRNA בכבדות של עכברים מכל הגנוטיפים, אך העלייה גדולה משמעותית בכבדים של Nrf2-KO בהשוואה לעכברים מסוג WT או Nrf2. בהשוואה ל- WT, עכברי Nrf2-KO שחוו זיהום ספיגה או פציעת ריאות חריפה עקב זיהום מראים כי ויסות תעתיק מוחלש של גורם נשימה גרעיני 1 ו- PGC1? [94], [95]. יחד, תצפיות אלה מצביעות על כך שתפקידו של Nrf2 בשמירה על רמות גורם נשימה גרעיני 1 ו- PGC1? מורכב והופך לבולט ביותר בתנאי לחץ.

בנוסף לביטוי של גנים המקודדים חלבונים מיטוכונדריאליים, ביוגנזה של המיטוכונדריה דורשת סינתזה של נוקלאוטידים. הפעלה גנטית של Nrf2 משפרת את הביוסינתזה של הפורין על ידי ויסות המסלול של פוספט פנטוז ואת חילוף החומרים של חומצה פולית וגלוטמין, במיוחד בתאים המתרבים במהירות (איור 2) [24]. ניתוח התעתיק של דרוזופילה המוטנטית החסרה לסרין המיטוכונדריאלי / חלבון תריאונין קינאז PTEN המושרה על ידי קינאז 1 (PINK1) הראה כי תפקוד לקוי של המיטוכונדריה מוביל לוויסות תעתיק של גנים המשפיעים על חילוף החומרים של נוקלאוטיד [96], דבר המצביע על כך שביוסינתזה של נוקליאוטיד משופרת. מייצג מנגנון להגנה מפני ההשלכות הנוירוטוקסיות של מחסור ב- PINK1. Nrf2 מווסת את הביטוי של phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase (PPAT), שמזרז את הכניסה למסלול הביוסינתטי של נובליאוטיד נובליאוטידי דה נובו, ואת מתילנטרטטרהידרופולאט דה-הידרוגנאז 2 (MTHFD2) מיטוכונדריאלי (איור 2). זה האחרון הוא אנזים דו-פונקציונלי עם פעילויות של דה-הידרוגנאז ו cyclohydrolase, שהוא קריטי במתן גליצין ופורמט כמקור ליחידות חד-פחמתיות לביוסינתזה של פורין בתאים הגדלים במהירות [97]. לכן סביר להניח שהפעלת Nrf2 עשויה להיות מגנה ועלולה להפוך הפרעה בתפקוד המיטוכונדריה במחסור ב- PINK1. ואכן, הפעלה פרמקולוגית של Nrf2 על ידי sulforaphane, או הטריטרפנואיד RTA-408, משחזרת את מ 'ומגנה על תאים חסרי PINK1 מפני רעילות לדופמין [98]. למרות שנראה שהמנגנונים הבסיסיים מורכבים, יחד, ממצאים אלה מצביעים על כך שפעילות Nrf2 עשויה להשפיע על ביוגנזה של המיטוכונדריה על ידי השפעה על רמות הביטוי של גורמי שעתוק קריטיים וקואקטיביבים, כמו גם על ידי שיפור הביוסינתזה של נוקלאוטיד.

Nrf2 ו שלמות מיטוכונדריאלי

למרות ראיות ישירות לא תמיד זמין, יש אינדיקציות חזקות כי Nrf2 חשוב שלמות המיטוכונדריה, במיוחד בתנאים של לחץ חמצוני. מיטוכונדרייה המבודדת מהמוח והכבד של חולדות אשר ניתנו מנה אחת של nulfxNUMX sulforaphane activator הם עמיד בפני פתיחת הנקבוביות חדירות המיטוכונדריה (mPTP) נגרמת על ידי חמצון tert-butylhydroperoxide [2], [99]. ה- mPTP, קומפלקס המאפשר לקרום הפנימי המיטוכונדריאלי להיות חדיר למולקולות עם המונים עד 100 דה, זוהה לאחרונה כדי להיווצר מן dimers של synthase F1500F0-ATP [1]. ההתנגדות sulforaphane בתיווך לפתיחת mPTP בקורלציה עם הגנות נוגדי חמצון מוגברת, ואת רמות המיטוכונדריאלי GSH, גלוטתיון peroxidase 101, אנזים Malic 1, ו thioredoxin 3 הם כולם upregulated שברים המיטוכונדריה מבודדים בעלי חיים מטופלים sulforaphane [2].

נזק לחלבון מיטוכונדריאלי וליקוי בנשימה הנגרם על ידי מוצר החמצון השומני האלקטרופילי 4-hydroxy-2-nonenal מוחלשים במיטוכונדריה מבודדת מקליפת המוח של עכברים שטופלו ב- sulforaphane [102]. בתאי אפיתל כלייתיים בחולדה ובכליות, סולפוראפן מגן מפני רעילות המושרה על ידי ציספלטין וגנטמיצין ואובדן של £ m [103], [104]. כמו כן נצפתה הגנה מפני פאנל של חומרים מחמצנים (סופר-חמצני, מי חמצן, פרוקסיניטריט) ואלקטרופילים (4-hydroxy-2-nonenal ו- acrolein) ועלייה בהגנות נגד נוגדי חמצון במיטוכונדריה עם טיפול בתאי שריר חלקים של אבי העורקים בחולדה עם סולפוראפאן [105 ]. במודל של פגיעה כלייתית חריפה הנגרמת בניגוד, לאחרונה התגלה כי לשיפוץ איסכמי בגפיים יש השפעות מגן, כולל עיכוב של פתיחת ה- mPTP ונפיחות במיטוכונדריה, על ידי הפעלת Nrf2 כתוצאה מעיכוב GSK3? [106].

מיטופגיה, התהליך שבו המיטוכונדריה הלא מתפקדת נבלעת באופן סלקטיבי על ידי אוטופגוזומים ונמסרת לליזוזומים כדי להיות מושפלת ומחזור על ידי התא, חיונית להומאוסטזיס המיטוכונדריאלי [107], [108]. בעוד שלא נמצא קשר סיבתי בין Nrf2 למיטופגיה, ישנן עדויות לכך שגורם השעתוק עשוי להיות חשוב בבקרת האיכות המיטוכונדריאלית על ידי מילוי תפקיד במיטופגיה. זה עשוי להיות בולט במיוחד בתנאים של לחץ חמצוני. לפיכך, במודל של אלח דם, העליות ברמות הסמן האוטופגוזום MAP1 שרשרת אור 3-II (LC3-II) וחלבון המטען p62 ב 24 שעות לאחר ההדבקה מדוכאות ב- Nrf2-KO בהשוואה לעכברי WT [109] . לאחרונה התגלה אינדוקציה של מיטופגיה עם מולקולה קטנה (המכונה inducer mitophagy בתיווך p62, PMI); תרכובת 1,4-דיפניל-1,2,3-טריאזול זו תוכננה במקור כמפעיל Nrf2 המשבש את האינטראקציה של גורם השעתוק עם Keap1 [110]. בדומה לתאים בהם Nrf2 מוגדר גנטית (Keap1-KD או Keap1-KO), לתאים שנחשפו ל- PMI יש מנוחה גבוהה יותר? חשוב לציין, העלייה בלוקליזציה LC3 המיטוכונדריאלית שנצפית לאחר טיפול PMI בתאי WT אינה מתרחשת בתאי Nrf2-KO, מה שמעיד על מעורבות NRF2.

לבסוף, ניתוח ultrastructural של קטעי הכבד חשפה את נוכחותם של מיטוכונדריה נפוחה עם Crista מופחת וקרומי משבש hepatocytes של Nrf2-KO, אבל לא WT, עכברים כי היה מוזן דיאטה עתירת שומן עבור 24 שבועות; במיוחד, הכבדים האלה מראים ראיות ברורות של מתח חמצוני ודלקת [68]. ניתן להסיק כי Nrf2 יש תפקיד קריטי בשמירה על שלמות המיטוכונדריה בתנאים של לחץ חמצוני דלקתי.

Sulforaphane והשפעותיו על סרטן, תמותה, הזדקנות, מוח והתנהגות, מחלות לב ועוד

Isothiocyanates הם כמה תרכובות צמח החשוב ביותר שאתה יכול לקבל בתזונה. בסרטון זה אני עושה את המקרה המקיף ביותר עבור אותם כי היה אי פעם. טווח קשב קצר? דלג לנושא המועדף עליך על ידי לחיצה על אחת מנקודות הזמן הבאות. ציר זמן מלא להלן.

מקטעי מפתח:

• 00: 01 - סרטן ותמותה
• 00: 19 - הזדקנות
• 00: 26: 30 - המוח וההתנהגות
• 00: 38 - סיכום סופי
• 00: 40 - מינון

ציר זמן מלא:

• 00: 00: 34 - מבוא של sulforaphane, מוקד עיקרי של הסרטון.
• 00: 01: 14 - הצריכה של הצומח הצמח והפחתת בתמותה מכל הסיבות.
• 00: 02 - סיכון לסרטן הערמונית.
• 00: 02 - סיכון לסרטן שלפוחית ​​השתן.
• 00: 02 - סרטן הריאה אצל מעשנים מסתכן.
• 00: 02 - סיכון לסרטן השד.
• 00: Hypothetical: מה אם כבר יש לך סרטן? (התערבות)
• 00: 03: 35 - מנגנון מתקבל על הדעת המניע את הנתונים התמותה הסרטן ותמותה.
• 00: 04 - Sulforaphane וסרטן.
• 00: 05: 32 - ראיות לבעלי חיים המראים השפעה חזקה של ברוקולי לנבוט לחלץ על התפתחות שלפוחית ​​השתן בעכברים.
• 00: 06 - השפעת תוסף ישיר של sulforaphane בחולי סרטן הערמונית.
• 00: 07: 09 - ביואקומולציה של מטבוליטים איסוציאיאנט ברקמת השד בפועל.
• 00: 08: 32 - עיכוב של תאי גזע סרטן השד.
• 00: 08: 53 - שיעור היסטוריה: brassicas הוקמו כבעלי תכונות בריאותיות גם ברומא העתיקה.
• 00: 09 - היכולת של Sulforaphane כדי לשפר את הפרשת מסרטן (בנזין, acrolein).
• 00: 09 - NRF51 כמתג גנטי באמצעות רכיבי תגובה נוגדי חמצון.
• 00: 10 - כיצד NRF10 ההפעלה משפר הפרשת מסרטן באמצעות גלוטתיון- S-conjugates.
• 00: 10: 34 - נבטים בריסל להגדיל גלוטתיון- S-transferase ולהפחית נזק ל- DNA.
• 00: 11 - ברוקולי לנבוט משקה מגביר הפרשת בנזין על ידי 20%.
• 00: 13: 31 - ברוקולי לנבוט homogenate מגביר אנזימים נוגדי חמצון בדרכי הנשימה העליונות.
• 00: 15: צריכת הצליבה הצמחית ותמותה ממחלות לב.
• 00: 16 - ברוקולי נובט אבקת משפר את רמת השומנים בדם ואת הסיכון למחלות לב כל סוג של חולי סוכרת מסוג 55.
• 00: 19 - תחילת סעיף ההזדקנות.
• 00: 19 - דיאטה עשירה ב- Sulforaphane משפרת תוחלת חיים של חיפושיות מ- 21 ל- 15% (בתנאים מסוימים).
• 00: 20 - חשיבותה של דלקת נמוכה לאריכות ימים.
• 00: 22: CROCiferous ירקות ברוקולי נבט אבקה נראה להקטין מגוון רחב של סמנים דלקתיים בבני אדם.
• 00: 23: 40 - סיכום וידאו: סרטן, קטעים מזדקנים
• 00: 24: 14 - מחקרים שנעשו על ידי עכברים מצביעים על כך ש- sulforaphane עשוי לשפר את תפקוד המערכת החיסונית הזקנה בגיל מבוגר.
• 00: 25 - שיפור צבע השיער גדל במודל עכבר של מקריח. תמונה ב 18: 00: 26.
• 00: 26 - התחלה של המוח והתנהגות סעיף.
• 00: 27: 18 - השפעת ברוקולי לנבוט לחלץ על אוטיזם.
• 00: 27: 48 - השפעת glucoraphanin על סכיזופרניה.
• 00: 28: 17 - תחילת הדיון בדיכאון (מנגנון ומחקרים סבירים).
• 00: 31 - מחקר עכבר באמצעות 21 דגמים שונים של לחץ המושרה על-ידי דיכאון הראה sulforaphane ביעילות דומה כמו fluoxetine (prozac).
• 00: 32: 00 - מחקר מראה בליעה ישירה של glucoraphanin בעכברים הוא יעיל באופן דומה במניעת דיכאון מ תבוסה חברתית מודל הלחץ.
• 00: 33 - תחילתו של קטע neurodegeneration.
• 00: 33 - Sulforaphane ואלצהיימר.
• 00: 33 - Sulforaphane ומחלת פרקינסון.
• 00: 33 - Sulforaphane והונגטינגטון.
• 00: 34: 13 - Sulforaphane מגביר את החלבונים בהלם חום.
• 00: 34 - תחילתו של סעיף פגיעה מוחית טראומטית.
• 00: 35: 01 - Sulforaphane מוזרק מיד לאחר TBI משפר זיכרון (מחקר העכבר).
• 00: 35: 55 - Sulforaphane ופלסטיות עצבית.
• 00: 36: 32 - Sulforaphane משפר את הלמידה במודל של סוכרת מסוג II בעכברים.
• 00: 37: 19 - Sulforaphane ו Duchenne ניוון שרירים.
• 00: 37: עיכוב מיוסטטין בתאי לווין שרירים (במבחנה).
• 00 - 38: 06: סיבת וידאו מאוחרת: תמותה וסרטן, נזק ל- DNA, מתח חמצוני ודלקת, הפרשת בנזן, מחלות לב וכלי דם, סוכרת מסוג II, השפעות על המוח (דיכאון, אוטיזם, סכיזופרניה, ניוון מוחי), נתיב NRF2.
• 00: 40 - מחשבות על חישוב מנה של נבטי ברוקולי או sulforaphane.
• 00: 41: אנקדוטות על הנבטה בבית.
• 00: על טמפרטורת בישול ופעילות sulforaphane.
• 00: 43: 45 - חיידקי הבטן המרה של sulforaphane מ glucoraphanin.
• 00: 44 - תוספי מזון טובים יותר בשילוב עם מירוזינאז פעיל מירקות.
• 00: 44 - טכניקות בישול וירקות cruciferous.
• 00: 46 - Isothiocyanates כמו goitrogens.

Nrf2 הוא גורם שעתוק אשר ממלא תפקיד חשוב במערכת נוגדת החמצון הסלולרית של הגוף האנושי. אלמנט תגובה נוגדי חמצון, או ARE, הוא מנגנון הרגולציה של גנים. מחקרים רבים הוכיחו כי Nrf2, או NF-E2 הקשורים גורם 2, מסדיר מגוון רחב של גנים מונעים ARE ברחבי מספר סוגים של תאים. Nrf2 נמצא גם לשחק תפקיד חיוני להגנה הסלולר אנטי מסרטן, אשר מוכיח כי Nrf2 עשוי להיות טיפול יעיל בניהול של מחלות נוירודגנרטיב וסרטן האמינו כי נגרם על ידי מתח חמצוני. ד"ר אלכס Jimenez DC, תובנה CCST

הערות סיכום

למרות שאלות רבות עדיין נותרו פתוחים, הראיות הניסיוניות זמין עולה בבירור כי Nrf2 הוא שחקן חשוב בשמירה על הומאוסטזיס המיטוכונדריאלי שלמות מבנית. תפקיד זה הופך להיות קריטי במיוחד בתנאים של לחץ חמצוני, electrophilic, דלקתית כאשר היכולת upregulate Nrf2 בתיווך תגובות cytoprotective משפיע על הבריאות הכללית והישרדות של התא ואת האורגניזם. תפקידו של Nrf2 בתפקוד המיטוכונדריאלי מייצג עוד שכבה של מנגנוני הציטופרוטיב הרחבים המתואמים על ידי גורם שעתוק זה. כמו במקרים רבים פתולוגי אנושי יש מתח חמצוני, דלקת, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה כמרכיבים חיוניים של הפתוגנזה שלהם, הפעלה פרמקולוגית של Nrf2 מחזיקה הבטחה למניעת מחלות וטיפול. הבנה מקיפה של המנגנונים המדויקים שבאמצעותם Nrf2 משפיעה על תפקוד המיטוכונדריה חיונית לתכנון רציונלי של ניסויים קליניים עתידיים, ויכולה להציע ביומרקרים חדשים לניטור יעילות טיפולית.

תודות

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584915002129

מטרת המאמר לעיל הייתה לדון וכן להדגים את התפקיד המתהווה של Nrf2 בתפקוד המיטוכונדריה. Nrf2, או גורם גרעיני erythroid 2 הקשורים גורם, הוא מווסת מתפתח של עמידות תאית לחמצונים אשר יכול לתרום למתח חמצוני, המשפיע על תפקוד הסלולר ומוביל להתפתחות רעילות, מחלות כרוניות ואף סרטן. בעוד שייצור של חומרים מחמצנים בגוף האדם יכול לשרת מטרות שונות, כולל חלוקת תאים, דלקת, תפקוד חיסוני, אוטופגיה ותגובת לחץ, חשוב לשלוט בייצור יתר שלהם כדי למנוע בעיות בריאותיות. היקף המידע שלנו מוגבל לבעיות בריאות כירופרקטיקה ובעמוד השדרה. כדי לדון בנושא, אל תהסס לשאול את ד"ר חימנז או ליצור איתנו קשר בכתובת 915-850-0900 .

אושר על ידי ד"ר אלכס Jimenez

הפניה מ: Sciencedirect.com

דיון בנושא נוסף: "כאבי גב חריפים

כאב גבזהו אחד הגורמים השכיחים ביותר לנכות וימי החמצה בעבודה ברחבי העולם. כאבי גב מייחסים את הסיבה השנייה בשכיחותה לביקורים במשרדי רופאים, שנמצאים במספרם רק בזיהומים בדרכי הנשימה העליונות. כ- 80 אחוז מהאוכלוסייה יחוו כאבי גב לפחות פעם אחת במהלך חייהם. עמוד השדרה הוא מבנה מורכב המורכב מעצמות, מפרקים, רצועות ושרירים, בין השאר רקמות רכות. מסיבה זו, פציעות ו / או מצבים מחמירים, כגון דיסקים, יכול בסופו של דבר להוביל לסימפטומים של כאבי גב. פציעות ספורט או פגיעות בתאונות דרכים הן לעיתים קרובות הגורם השכיח ביותר לכאבי גב, אולם לפעמים התנועות הפשוטות ביותר יכולות לגרום לתוצאות כואבות. למרבה המזל, אפשרויות טיפול אלטרנטיביות, כמו טיפול כירופרקטי, יכולות לעזור להקל על כאבי גב באמצעות התאמות בעמוד השדרה ומניפולציות ידניות, ובסופו של דבר לשפר את הקלה בכאב.

EXTRA EXTRA | חשוב נושא: מומלץ אל Paso, TX Chiropractor

***