ClickCease
+ 1-915-850-0900 spinedoctors@gmail.com
דף בחר
תזונה גנטית-אפיגנטית ובריאותנו אל פאסו, טקסס.

תזונה גנטית-אפיגנטית ובריאותנו אל פאסו, טקסס.

כיצד תזונה אפיגנטית ואישית תורמת לבריאות אופטימלית?

רובנו יודעים על אוכל לא בריא איך זה משפיע על הגוף שלנו. הם

  • להאט מטבוליזם
  • הוסף משקל
  • סתום והתקשות העורקים וכו '
תזונה אפיגנטית בריאות אל paso tx.

אבל עכשיו יש מזונות ומרכיבי מזון שיכולים לעזור לנו בדרך ובא ממקום שאנחנו לא יכולים לחשוב עליו, וזה הדנ"א שלנו.

Nutriepigenomics בוחן קשרים בין דיאטה לביומרקרים שניתן לחבר או להסיר מה DNA שלנו. זה הופך את הגנים שלנו לסירוגין.

מחקרים חדשים מראים כי מסוימים מזון או תוספי מזון יכול להתאים את הביטוי של הגנים שלנו, אשר יכול להשפיע על הבריאות שלנו.

גנום תזונתי חולל מהפכה הן בתחום הקליני והן בתחום הבריאות הציבורית:

דיאטה, פעילות גופנית וחשיפה סביבתית הם כל האלמנטים שהראו תפקיד בהחלפת גנים לסירוגין באמצעות אפיגנטיקה. התאמת גורמי סגנון חיים יכול לשלוט על פוטנציאל להפחית את המחלה ויש להם השפעה חיובית על הבריאות שלנו.

מומחי בריאות מכל רחבי מתחילים לשלב אפיגנטיקה לתוך הפרקטיקה שלהם במטרה לספק תוכניות טיפול ייחודיות יותר הפרט.

מומחה לטיפול בכאב גב

מידע על שכבות כגון תזונה, אורח חיים, גורמים סביבתיים, היסטוריה משפחתית, תסמינים ואבחונים יחד עם אפיגנטיקה יכולים לעזור להנחות מישהו למצב של בריאות אופטימלית, אמר קריסטי הול, טרשת נפוצה, RNCP, ROHP, תזונאי פונקציונלי מוסמך של הלוח. מייסדת תזונה Living Well Nutrition המשתמשת בבדיקות אפיגנטיות, בייעוץ תזונה ובגישה רב-פנים כדי לספק טוב יותר את לקוחותיה.


מאי 15, 2018ביילי קירקפטריק דִיאֵטָהמחלות והפרעותסביבהחדשות וביקורות
אסטרטגיות תזונתיים

דיאטנים רשומים יש את ההזדמנות לעשות המלצות תזונה מונעת גנטית שיכולים לשפר את בריאות האדם.

תזונה היא אחד הגורמים הסביבתיים העיקריים הקובעים את בריאותנו. מחלות כרוניות כוללות:

  • סוכרת מסוג 2
  • תסמונת מטבולית
  • מחלות לב וכלי דם
  • מחלה נוירולוגית
  • סרטן שונים
  • הם יזם או מואצת על ידי מזון / מזון

שדה זה של מחקר תזונתי יכול להיקרא Genomics תזונתיים.

פולימורפיזמים של נוקליאוטידים בודדים (SNP) הם הבדלים בודדים בצמד הבסיס בדנ"א. הם מייצגים צורה ראשונית של וריאציה גנטית אנושית.

DNA SNP

מולקולת הדנ"א העליונה שונה ממולקולת הדנ"א התחתונה במיקום יחיד של בסיס בסיס (פולימורפיזם C / A)

תזונתיים גנטיקה או nutrigenetics כרוך זיהוי, סיווג ואפיון של וריאציה גנטית אנושית שמשנה מטבוליזם / ניצול תזונתי וסובלנות מזון Fig1.

תזונה אפיגנטית בריאות אל paso tx.
IOM. נוטריגנומיקה ומעבר לה: ליידע את העתיד. וושינגטון: העיתונות הלאומית האקדמיה; 2007.

יישום: גנטי ואפיגנטיקה

חומרים מזינים, למשל, תרופות, הם effectors חזקים של ביטוי הגנום ויציבות, ואת אלה אינטראקציות גנטיות מזין יכול להיות מותאם למניעת מחלות.

תזונה אפיגנטית בריאות אל paso tx.

תזונה מותאמת אישית

ההבטחה של הנדסה תזונתיים לבריאות אופטימלית באמצעות דיאטה הוא עדיין מתמשך, אבל הציבור מחזיק ציפיות חיוביות, כפי שמעידה על שימוש בתוספי מזון.

מחקרים מדעיים מראים כי חומרים מזינים במזונות שונים ותוספים שאנו אוכלים יוכלו להתאים או להפוך שינויים תורשתי. עדות זו יכולה לשמש בהפיכת החלטות אורח חיים טובות יותר.

אוכמניות עשירות באנטיאוקסידנטים עשירים להפליא והיא חשבה ש"מזון על "זה יכול להפחית את נזקי הדנ"א באופן אפיגנטי, ובכך להגן על בני האדם מפני סרטן ואולי אפילו להזדקנות איטית. מיץ אוכמניות וויטמין C הוכחו כמעכבי מתילציה פוטנציאליים לגן MTHFR ולגן DNMT1 בבני אדם.


קים, מ ', נא, ה', קסאי, ה ', קוואי, ק', לי, י '- ס', ויאנג, מ '(2017). השוואה בין אוכמניות (Vaccinium spp.) וויטמין C באמצעות השפעות נוגדות חמצון ואפיגנטיות בבני אדם. כתב העת למניעת סרטן, 22 (3), 174 181.

למידה על מה שאנחנו אוכלים ומה שהיא עושה לגוף שלנו, במיוחד השפעה epigenetic פוטנציאל, הוא רק צעד אחד קרוב לבריאות אופטימלית.

השפעות אפיגנטיות על פיתוח המוח ופלסטיות

השפעות אפיגנטיות על פיתוח המוח ופלסטיות

אפיגנטי: קיים קשר גומלין בין חוויה חושית לבין תוכניות גנטיות מולדות המובילות לפיסול מעגלים נוירונים במהלך התפתחות המוח המוקדמת. עדויות אחרונות מראות כי הרגולציה הדינמית של ביטוי גנים באמצעות מנגנונים אפיגנטיים נמצאת בממשק שבין גירויים סביבתיים לבין פנוטיפים התנהגותיים מולקולריים, תאיים ומורכבים שנרכשו בתקופות של גמישות התפתחותית. הבנת מנגנונים אלה עשויה לתת תובנה להיווצרות תקופות קריטיות ולספק אסטרטגיות חדשות להגברת הפלסטיות ושינוי מסתגל בבגרות.

מבוא

במהלך הפיתוח המוקדם, מעגלים נוירונים נוצרים קשרים בין נוירונים לעבור שיפוץ כפי שהם מפתחים תכונות פונקציונליות למבוגרים שלהם בתגובה לסביבה שמסביב. המוח הבוגר מאבד את הפלסטיות יוצאת הדופן. ממצאים אחרונים תומכים תפקיד מפתח של גורמים אפיגנטיים בתיווך השפעות החוויה החושית על ביטוי גנים ספציפי לאתר, שידור סינפטי ופנוטיפים התנהגותיים. כאן אנו בודקים עדויות האחרונות המשפיעות על מנגנונים אפיגנטיים מרובים בשינויים התלויים בהתנסות במהלך ההתפתחות ודנים בתפקידם בביטוי נקודה קריטית במוח המתפתח והבוגרים.

אפיגנטיקה: מנגנונים מולקולריים של ויסות גנים

המונח "אפיגנטי" מתייחס לשינויים בכרומטין שמשנים את ביטוי הגנים מבלי להשפיע על רצף ה-DNA. הגורמים התורמים לוויסות האפיגנטי של פעילות שעתוק הם רבים וכוללים מיקרו-RNA [1], מתילציה של DNA [2,3] ושינויים לאחר תרגום של היסטונים נוקלאוזומליים [2,4]. מתילציה של DNA מתייחסת לשינוי כימי ל-DNA לפיו ציטוזין הופך ל-5-מתילציטוזין עם תוצאה של נגישות מופחתת של ה-DNA לגורמי שעתוק (איור 1a�d). שינויים אלה יכולים להיות יציבים ותורשתיים ולספק מנגנון קריטי בהתמיינות סלולרית [3]. תהליך המתילציה תלוי בנוכחותם של תורמי מתיל (המסופקים על ידי חומרים מזינים כגון חומצה פולית, מתיונין וכולין) ומתילטרנספראזות המתווך תחזוקה (כלומר DNMT1) או מתילציה של DNA דה נובו (כלומר DNMT3). דיכוי שעתוק הקשור עם מתילציה של DNA מתקיים עוד יותר באמצעות חלבונים קושרי מתיל כגון MeCP2 [5]. שליטה אפיגנטית של ביטוי גנים מתווכת גם באמצעות שינויים פוסט-תרגום מרובים של חלבוני היסטון, כולל מתילציה, אצטילציה ו-ubiquination, שיכולים לשנות את הנגישות של ה-DNA ואת צפיפות מבנה הכרומטין (איור 1e,f). בפרט, אצטילציה של היסטון קשורה לפעילות תעתיק מוגברת ואילו דה-אצטילציה של היסטון קשורה לדיכוי תעתיק. מצב האצטילציה של חלבונים נוקלאוזומליים אלה נשלט על ידי נוכחות של היסטון אצטילטרנספראזות (HATs), היסטון דאצטילאזות (HDACs), אשר מגויסים על ידי חלבונים קושרים מתיל, ועל ידי מעכבי HDAC, אשר למעשה מגבירים את ביטוי הגנים באמצעות הסטה של ​​היסטונים לאצטיל. מצב [2,6]. התזמון ומידת ביטוי הגנים נשלטים באמצעות מנגנונים מורכבים אלה, ובכך מספקים קשר בין גנוטיפים בודדים לפנוטיפים מרובים.

גורמים אפיגנטיים והשפעת חוויות מוקדמות

בהתפתחות יונקים, תקופות טרום לידתי ואחרי הלידה מאופיינות בשינויים מהירים בארגון העצבתי, ובכך מספקים חלון הזדמנויות קריטי, שבמהלכו חוויות סביבתיות יכולות להוביל להשפעות ארוכות טווח על המוח וההתנהגות. ישנן ראיות גוברות לתפקידם של גורמים אפיגנטיים בתיווך הקשר בין חוויות אלו לבין תוצאות ארוכות טווח. מילר ו Bale [7] הוכיחו לאחרונה מתילציה דנ"א ירד של promotor Corticotrophin- שחרור גורם (CRF) promotor ו מתילציה מוגברת של קולטן glucocorticoid (GR) אקסון 17 באזור promotor ברקמה היפותלמית של עכברים זכרים בוגרים שנולדו לנקבות הדגיש gestationally . שינויים אפיגנטיים אלה קשורים בחשיפה ללחץ במהלך השלבים המוקדמים של התפתחות טרום לידתי ועשויים לכלול dysregulation של ביטוי גנים שליה. ה תזונתי הסביבה במהלך התפתחות העובר הוכיחה גם להשפיע על הצמיחה, חילוף החומרים ופיתוח המוח ויש ראיות הולך וגובר כי רמות התזונה של מתיל- תורמים יכול epigenetically לשנות ביטוי גנים בצאצא [8,9]. אצל חולדות, Lillycrop et al. [10] מדגימים ש- GR 110 ו- PPARa (פרוקסומיום המופעל על-ידי קולטן אלפא) מתילציה פרומוטורית גנטית מצטמצמת ברקמת הכבד של צאצאים שנולדו לסכרים מוגבלים בחלבון, ואילו המתילציה גדלה בצאצאים של סכרים שהדיאטה שלהם מתווספת עם תורמי מתיל [10,11 ]. השפעות אלה עשויות להיות קשורות לביטוי DNMT1, אשר גם הוא ירד עם הגבלת חלבון תזונתי [11]. תקנה תזונתיים טרום-לידתית של מתילציה דנ"א נצפתה גם ברקמת המוח הקשורה לרמות ביטוי DNMT1 [12], דבר המצביע על כך שבתקופה המהירה של חלוקת התא המתרחשת במהלך התפתחות העובר, לרמת התורמים המתיליים יכולה להיות השפעה משמעותית על פעילות התעתיק זה נשמר לבגרות.

epigenetic אל paso tx.

The role of epigenetic modification in sustaining the effects of environmental experience has also been demonstrated in the context of postnatal mother�infant interactions. Individual variations in maternal care during the immediate postpartum period in rats are associated with changes in offspring hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) activity, neuroendocrine systems involved in reproduction and hippocampal plasticity [13]. Analyses of levels of promotor methylation within the hippocampal GR 17 and hypothalamic ERa genes in offspring of rat dams that provide high vs. low levels of maternal care indicate that high levels of care are associated with decreased promotor methylation and thus increased gene expression [14,15]. Though the route through which these epigenetic changes are mediated is not yet clear, there is evidence for increased binding of nerve growth factor-inducible protein A (NGFI-A) to the GR exon 17 promoter amongst offspring who receive high levels of care in infancy [15] and in vitro models suggest that NGFI-A up-regulation is associated with histone acetylation, DNA demethylation, and activation of the exon 17 GR promoter [16]. The relevance of these effects in humans has recently been demonstrated by Oberlander et al. [17] in the analysis of methylation status of the GR promotor at NGFI-A binding sites in cord blood mononuclear cells of infants exposed to third trimester maternal depressed or anxious mood. Maternal depression was found to be associated with increased GR 1F promotor methylation in fetal blood samples and these methylation patterns predicted HPA reactivity in infants at 3 months of age [17]. Analysis of hippocampal tissue from suicide victims with a history of childhood abuse similarly indicates lower GR expression and higher GR 1F promotor methylation associated with disruptions of the early environment and confirms the findings from rodent studies that differential NGFI-A binding is a functional consequence of these epigenetic effects [18]. However, the impact of perinatal mother� infant interactions is not limited to GR regulation as illustrated by Roth et al. [19] examining the effects of postnatal abuse on offspring brain derived neurotrophic factor (BDNF) methylation [19]. In rats, an increase in methylation of exon IV of the BDNF promotor and consequent decrease in BDNF mRNA in the prefrontal cortex was found in association with exposure to periods of abusive maternal care (dragging, rough handling, etc.). As was the case with the effects of individual differences in maternal care, these effects emerged in infancy and were sustained into adulthood. Moreover, these effects on BDNF exon IV methylation are perpetuated to the F1 generation suggesting a role for epigenetic mechanisms in transgenerational effects [20].

פיתוח לאורך החיים: אפיגנטיקה וחוויה פלסטית תלויה

החלק הקודם מדגיש את ההשפעות היציבות של חוויות החיים המוקדמות ואיך האירועים הללו מקודדים ברמה המולקולרית. גישה נוספת לחקר אפיגנטיקה ופיתוח נובעת ממחקרים של גמישות סינפטית במהלך הביטוי של פוטנטיציה לטווח ארוך (LTP) ואיחוד זיכרון. רמות גבוהות של טיפול אימהי וחשיפה להעשרה סביבתית לנוער הוכחו על מנת לשפר את יכולת הלמידה והזיכרון הקשורים בשיפור ה- LTP [21,22]. יתר על כן, עדויות האחרונות מראות כי EE מודולציה NMDAR / p38 / LTP איתות המסלולים בהיפוקמפוס ומשפר את ההקשר זיכרון פחד הקשר לאורך הדורות כגון צאצאים של אמהות מועשר כמו כן להראות LTP משופר גם כאשר צולבו בין לידות בלידה לא אמהות מועשר [23 ]. העשרה סביבתית קשורה עם אצטילציה היסטון מוגברת בהיפוקמפוס וזכרון מרחבי משופרת [24,25]. מיקוד פרמקולוגי של epigenome שימש להדגים את התפקיד של אצטילציה היסטון ו מתילציה דנ"א איחוד של זיכרון לטווח ארוך [26]. טיפול ב- zebularine (מעכב או DNA methyltransferases) הוכח לחסום היווצרות זיכרון ולהקטין את אצטילציית ההיסטון בעקבות התנסויות פחד קונבנציונאליות בחולדות בוגרים [27], בעוד שהטיפול ב- HDAC של מעכבי HDAC גורם ליצירה משופרת של זיכרונות פחד בהקשר [ 28]. יעד ה- HDAC הספציפי של מעכבים אלה עשוי להיות HDAC2 כמו הראיות האחרונות התברר ממחיש פלסטיות סינפטי ירד היווצרות זיכרון בעכברים יתר על המבט HDAC2 אבל לא HDAC1; עם אפקט הפוך ב HDAC2 עכברים לקוי [29]. מחקרים אלה ממחישים קשר אפשרי בין פעילות סינפטית לבין אצטילון היסטון / מתילציה של דנ"א בנוירונים בוגרים, דבר המצביע על כך שיש גמישות מתמשכת במערכות אפיגנטיות אלו מעבר לתקופות שלפני ואחרי הלידה.

מנגנון אפיגנטי והסדרת העברה סינפטית

שינויים תלויי פעילות בביטוי גנים בתוך מסלולים עצביים במהלך הפיתוח עשויים לשמש כמסלול קריטי המקשר בין חוויית הסביבה החיצונית לבין שינויים אפיגנטיים בתוך גרעין התא. במחקר שנערך לאחרונה, מונטג'יה ועמיתיו הוכיחו באלגנטיות כי טרנספורמציה סינפטית ספונטנית בנוירונים בהיפוקמפוס מוסדר על ידי שינויים במתילציה של דנ"א המתרחשים בתגובה לפעילות הסינפטית [30]. הטיפול במעכב DNMT מוביל לירידה משמעותית בתדירות של זרמים פוסט-סינפטיים מיניאטוריים (mEPSCs) וקצב של היתוך ספוגני שלפוחית ​​סינפטית בקורלציה עם ירידה במקדמת BDNF ומתילציה והגברת הביטוי של BDNF. השפעה זו נחסמה עם עיכוב של פעילות סינפטי והפחתות mEPSCs נמנעו בהעדר MeCP2. תוצאות אלו מציעות בתוקף תפקיד מתילציה DNA / נתיבי MeCP2 בשליטה של ​​הפונקציה הסינפטית. פעילות זרחנית תלויה של MeCP2 באמצעות Ca2 + -Calmodulindependent kinase II הוכחה כגורמת לניתוק דיפרנציאציה של MCP2 מגני מטרה ולהפחית את הדיכוי של התעתיק [31]. כתוצאה מכך, גנים כגון BDNF מוגברים בביטוי המוביל דפוסים דנדריטים נורמלי ופיתוח עמוד השדרה הדנדריטים [32]. ממצאים אלה מצביעים על מנגנון epigenetic שדרכו נוירונים יכולים לפקח על שינויים ברמת הפעילות ולהתאים את הפלט נוירוטרנסמיטר דרך ביטוי גנים שונה עם השלכות על רגישות הרשת ואת עידון מעגל. אי-תקינות במסלולים אלה של MCP2 עשויה להוביל למספר חריגות נוירו-התפתחותיות, כולל תסמונת Rett, אוטיזם אינפנטילי, פיגור שכלי וסכיזופרניה [33] ומיקוד ממוקד של MeCP2 באמיגדלה הוכח לאחרונה להפגין למידה וזיכרון ולהוביל לחרדה דמוית חרדה התנהגות בעכברים [34].

שליטה אפיגנטית על תקופת הפלסטיות הקריטית

Though epigenetic mechanisms have certainly been implicated in mediating the high levels of plasticity in early development, it is also possible to view the decreased plasticity and sensitivity that occurs later in development from an epigenetic perspective. Neocortical circuits are extremely sensitive to manipulations of the sensory environment during restricted temporal windows of postnatal development called �critical periods�. For example, an imbalance in binocular vision during child- hood affects perception leading to amblyopia or �lazy eye�. Monocular deprivation (MD) reproduces this classical paradigm of experience-dependent plasticity [35]. The striking physiological effect of MD is a shift in visual cortical neuron response in favor of the non-deprived eye; an example of ocular dominance (OD) plasticity. The critical period during which this OD plasticity occurs is defined by the activation and subsequent inhibition of specific molecular pathways involving signaling molecules such as aCaMKII, calcineurin, PKA, ERK, and CREB [36]. Recently, Pizzorusso and colleagues identified rapid increases in ERK-dependent phosphorylation of histones associated with activation of the juvenile visual cortex and a developmental downregulation of this effect in older mice [37]. In adult mice, the reduced OD plasticity can be reinstated through treatment with the HDAC inhibitor trichostatin A (TSA). Multiple cellular mechanisms might contribute to experience-dependent plasticity expression [38]. Further work is necessary to understand if epigenetic mechanisms are generally acting in all cellular substrates or only within a specific subset.

Myelin maturation has also been proposed as one of the major factors contributing to decreased neuronal plasticity. During the onset of critical period plasticity, oligodendrocytes start to express specific myelin structural proteins, including myelin basic protein (MBP), myelin-associated glycoprotein (MAG), myelin oligodendrocyte glycoprotein (OMgp) and myelin-associated oligodendrocyte basic protein (MOBP) [39]. As myelination reaches adult levels, OD plasticity is strongly reduced or absent. MAG and OMgp may contribute to critical period closure through activation of Nogo receptors. Indeed, mice lacking Nogo receptors exhibit OD plasticity even in adulthood [40]. Manipulation of epigenetic status of oligodendrocytes may also be an effective strategy for modulating plasticity. Casaccia-Bonnefil and colleagues have shown that histone modifications are involved in oligodendrocyte precursor cell (OPC) differentiation during development and in recovery from injury [41� 43]. Administration of the HDAC inhibitor valproic acid during the critical period of myelination onset was found to prevent the OPC maturation into myelinating cells. These results suggest that HDAC activity during a specific temporal window of postnatal development is required for OPC differentiation and myelination. At later developmental stages, histone deacetylation subsides and is replaced by repressive histone methylation and the establishment of a compact chromatin structure, characteristic of the differentiated oligodendrocyte phenotype [43]. Shen et al. [44] found that in response to damage of oligodendrocytes, robust remyelination occurred in juvenile but not in older animals with the new myelin synthesis preceded by down regulation of oligodendrocyte differentiation inhibitors and neural stem cell markers and the recruitment of HDACs to promoter regions. This HDAC recruitment is inefficient in older brains, allowing for the accumulation of transcriptional inhibitors and prevention of myelin gene expression. This age-depend- ent effect can be induced in young mice treated with HDAC inhibitors during the period when damage to oligodentrocytes is occurring. Thus, there are epigenetic changes that are characteristic of periods of developmental plasticity that could provide a target for therapeutic intervention in the event of CNS damage. The use of HDAC inhibitors to increase plasticity in the brain may be a promising therapeutic approach as there is conver- ging evidence from rodent models that treatment with these compounds (1) can lead to dramatic shifts in gene expression and behavior in adult offspring who have received low levels of maternal care [15] and (2) mimic the effects of EE on reversal of neurodevelopmental abnormalities [24]. Rather than producing a generalized increase in transcription, these compounds lead to acti- vation of a specific subset of genes [45�47], suggesting possible targeted intervention to reinstate plasticity in adult brain.

מסקנות

There is converging evidence for the role of epigenetic modifications such as histone acetylation and DNA meth- ylation in both the stability and plasticity of developing neuronal circuits. The persistent effects on gene expression that can be achieved through these mechanisms provide a biological route through which environmental experiences can become embedded, leading to long-term changes in neurobiology and behavior. Enhancing plasticity in the adult brain is an exciting prospect and there is certainly evidence emerging that suggest the possible use of epigenetic factors to induce a �younger� brain. The challenge of future studies is to establish the pathways through which site-specific and gene-specific transcriptional modifications can be achieved and to better understand the route through which experiences across the lifespan induce this molecular plasticity.

מישל Fagiolini 1, קתרין L ינסן 2 ופרנסס שמפניה 2

Current Opinion in Neurobiology 2009, 19:1�6
סקירה זו באה מתוך נושא נושאים על פיתוח
בעריכת טקאו הנץ ואנדריאה ברנד
0959-4388/$ � see front matter Published by Elsevier Ltd.
DOI 10.1016 / j.conb.2009.05.009

מחבר מקורי: שמפיין, פרנסס א (fac2105@columbia.edu)

ריק
הפניות:

1. Mattick JS, Amaral PP, Dinger ME, Mercer TR, Mehler MF: RNA
ויסות תהליכים אפיגנטיים. Bioessays 2009, 31: 51-59.
2. Feng J, Fouse S, Fan G: ויסות אפיגנטי של גן עצבי
ביטוי ותפקוד עצבי. Pediatr Res 2007, 61: 58R63R.
3. רזין A: מתילציה של CpG, מבנה הכרומטין והגן
השתקה-חיבור תלת-כיווני. EMBO J 1998, 17: 4905-4908.
4. Fukuda S, Taga T: קביעת גורל התא המווסתת על ידי א
רשת אותות תעתיק במוח העכבר המתפתח.
ענת סי אינט 2005, 80: 12-18.
5. מאוורר G, Hutnick L: חלבונים קשרי מתיל-CpG בעצבנים
מערכת. Cell Res 2005, 15: 255-261.
6. Strathdee G, Brown R: מתילציה של DNA חריג בסרטן:
התערבויות קליניות פוטנציאליות. מומחה Rev Mol Med 2002,
2002: 1-17.
7. מולר BR, Bale TL: תכנות ספציפי למין של צאצאים
רגשנות לאחר לחץ מוקדם בהריון. J Neurosci 2008,
28: 9055-9065.
מחקר מכרסמים המדגים שינויים במתילציה של ה- DNA של שליה ו
רקמת מוח בעקבות חשיפה למתח הריון, מה שמספק אפשרות
מנגנון המתווך את ההשפעות הנוירוביולוגיות ארוכות הטווח של טרום לידתי
חשיפה לפעילות HPA אימהית מוגברת
8. Hoet JJ, Hanson MA: תזונה תוך רחמית: חשיבותה
בתקופות קריטיות לב וכלי דם ואנדוקרינית
התפתחות. J Physiol 1999, 514 (Pt 3): 617-627.
9. זייזל SH: חשיבותם של תורמי מתיל במהלך ההתרבות.
Am J Clin Nutr 2009, 89: 673S-677S.
10. Lillycrop KA, Phillips ES, Torrens C, Hanson MA, Jackson AA,
Burdge GC: האכלת חולדות בהריון בתזונה מוגבלת לחלבון
משנה באופן מתמיד את המתילציה של ציטוזינים ספציפיים ב
מקדם אלפא PPAR בכבד של הצאצאים. Br J Nutr 2008,
100: 278-282.
11. Lillycrop KA, Slater-Jefferies JL, Hanson MA, Godfrey KM,
ג'קסון AA, Burdge GC: אינדוקציה של אפיגנטיקה שונה
ויסות קולטן הגלוקוקורטיקואידים בכבד ב
צאצאי חולדות הניזונים מתזונה מוגבלת לחלבון במהלך ההריון
מצביע על כך שהביטוי המופחת של ה- DNA מתילטרנספרז -1 הוא
מעורב במתילציה של דנ"א ושינויים בהיסטון
שינויים. Br J Nutr 2007, 97: 1064-1073.
ממחיש את ההשפעה של תורמי מתיל בתזונת האם על הצאצאים
מתילציה של דנ"א ודפוסי אצטילציה של היסטון, המספקים חשוב
קשר בין תזונה לוויסות גנים
12. סמנכ"ל קובצ'בה, מלוט טי.ג'יי, דייוויסון ג'יי.אם, וגנר נ ', לופז קוביאלה
אני, שניצלר AC, Blusztajn JK: כולין הריון
מחסור גורם ל- DNA הגלובלי ו- Igf2
היפר-מתילציה על ידי ויסות ביטוי של Dnmt1. J ביול
כימית 2007, 282: 31777-31788.
13. Meaney MJ: טיפול אמהי, ביטוי גנים, ו-
העברת הבדלים אישיים בתגובתיות הלחץ
לאורך דורות. Annu Rev Neurosci 2001, 24: 1161-1192.
14. FA Champagne, Weaver IC, Diorio J, Dymov S, Szyf M,
Meaney MJ: טיפול אמהי הקשור למתילציה של
מקדם קולטן אסטרוגן- alpha1b וקולטני אסטרוגן
ביטוי באזור הפרה-אופטי המדיאלי של נקבה
צֶאֱצָאִים. אנדוקרינולוגיה 2006, 147: 2909-2915.
<p>15. Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D�Alessio AC, Sharma S,<br />
Seckl JR, Dymov S, Szyf M, Meaney MJ: תכנות אפיגנטיות
על ידי התנהגות אימהית. נט נוירושי 2004, 7: 847-854.
<p>16. Weaver IC, D�Alessio AC, Brown SE, Hellstrom IC, Dymov S,<br />
שארמה S, Szyf M, Meaney MJ: עצב גורם השעתוק
חלבון המושרה על ידי גורם גדילה a מתווך אפיגנטי
תכנות: שינוי סימנים אפיגנטיים באופן מיידי-מוקדם
גנים. J Neurosci 2007, 27: 1756-1768.
17. Oberlander TF, Weinberg J, Papsdorf M, Grunau R, Misri S,
Devlin AM: חשיפה טרום לידתי לדיכאון מצד האם,
מתילציה ילודים של גן קולטן גלוקוקורטיקואידים אנושי
(NR3C1) ותגובות מתח קורטיזול לתינוקות. אפיגנטיקה
2008, 3: 97-106.
מספק ראיות לרלוונטיות של מנגנונים אפיגנטיים בתיווך
את ההשפעות של מצב הרוח האימהי על התפתחות התינוק. ממחיש את
תרגום של גישות ניסיוניות שנערכו במודלים של בעלי חיים ל-
המחקר של נושאים קליניים רלוונטיים בבני אדם
<p>18. McGowan PO, Sasaki A, D�Alessio AC, Dymov S, Labonte B,<br />
Szyf M, Turecki G, Meaney MJ: ויסות אפיגנטי של
קולטן גלוקוקורטיקואיד במוח אנושי מקושר עם
התעללות בילדות. נאט נוירוסקי 2009, 12: 342-348.
מספק ראיות משכנעות לנוכחות מתילציה דיפרנציאלית
של GR עם השלכות לביטוי גנים בהיפוקמפוס האנושי
כפונקציה של התעללות בגיל הרך באמצעות רקמת מוח שהושגה
מקרבנות התאבדות
19. Roth TL, Lubin FD, Funk AJ, Sweatt JD: Epigenetic מתמשך
השפעת מצוקה מוקדמת על הגן BDNF. ביול
פסיכיאטריה 2009, 65: 760-769.
מחקר מכרסמים על ההשפעה הטרנסדורית של חשיפה לאמהות
התעללות בינקות ותפקיד המתילציה הדיפרנציאלית של BDNF ב
קליפת המוח הקדם חזיתית בתיווך תופעות אלה
20. שמפניה FA: מנגנונים אפיגנטיים וה
השפעות הטרנסדוריות של הטיפול האימהי. חֲזִית
נוירואנדוקרינול 2008, 29: 386-397.
21. Bruel-Jungerman E, Laroche S, Rampon C: נוירונים חדשים באזור
gyrus שיניים מעורבים בביטוי של משופר
זיכרון לטווח ארוך בעקבות העשרה סביבתית.
Eur J Neurosci 2005, 21: 513-521.
22. שמפניה DL, Bagot RC, ואן האסלט F, Ramakers G,
Meaney MJ, de Kloet ER, Joels M, Krugers H: טיפול אמהי
פלסטיות בהיפוקמפוס: עדות לתלות ניסיון
פלסטיות מבנית, תפקוד סינפטי שונה, ו
היענות דיפרנציאלית לגלוקוקורטיקואידים ולחץ.
J Neurosci 2008, 28: 6037-6045.
23. Arai JA, Li S, Hartley DM, Feig LA: הצלה דורית של א
פגם גנטי בפוטנציה וזיכרון לטווח הארוך
היווצרות על ידי העשרת נעורים. J Neurosci 2009, 29: 1496-
1502.
מחקר מכרסמים המדגים את ההשפעה הטרנס-דורית של הסביבה
העשרה ב- LTP מה שמרמז על כך שגירעונות הנגרמים על ידי גנטית יכולים להיות
להתגבר על ידי תנאים סביבתיים שחוו קודמים
דוֹר
24. פישר A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai LH: Recovery
של למידה וזיכרון קשורה לכרומטין
שיפוץ. טבע 2007, 447: 178-182.
מחקר מכרסמים שהראה כי העשרה סביבתית מגבירה את ההיסטון
אצטילציה בהיפוקמפוס. מעכבי HDAC גורמים למרחב מוגבר
זיכרון במודל עכבר להפרעה ניוונית
25. וויליאמס BM, Luo Y, Ward C, Redd K, Gibson R, Kuczaj SA,
McCoy JG: העשרה סביבתית: השפעות על המרחב
זיכרון ופעילות חיסונית של CREB בהיפוקמפוס. פיסיול
התנהגות 2001, 73: 649-658.
26. Sweatt JD: שינויים אפיגנטיים תלויי ניסיון
מערכת העצבים המרכזית. פסיכיאטריה ביול 2009, 65: 191-197.
27. לובין FD, Roth TL, Sweatt JD: ויסות אפיגנטי של BDNF
תעתיק גנים באיחוד זיכרון הפחד.
J Neurosci 2008, 28: 10576-10586.
מאמר אחרון מתוך סדרת חקירות של מעבדת סוויט הממחיש
השינויים הדינמיים במתילציה של ה- DNA המתרחשים במהלך התהליך
של למידה ואת התפקיד הקריטי של שינויים אלה באיחוד
של זיכרון
28. לבנסון JM, רוט TL, לובין FD, מילר קליפורניה, הואנג IC, Desai P,
Malone LM, Sweatt JD: עדות לכך ש- DNA (ציטוזין -5)
מתיל טרנספרז מווסת את הפלסטיות הסינפטית ב
היפוקמפוס. J Biol Chem 2006, 281: 15763-15773.
29. גואן JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N,
גאו J, נילנד TJ, ג'ואו Y, וואנג X, Mazitschek R et al.: HDAC2
מווסת שלילי את היווצרות הזיכרון ואת הסינפטי
פּלָסטִיוּת. טבע 2009, 459: 55-60.
מחקר בעכברים הבוחן את מטרת ה- HDAC המסוימת דרכה HDAC
מעכבים מביאים שיפורים בפלסטיות הסינפטית ובזיכרון. באמצעות
הכוונה כלפי מעלה ומטה של ​​HDAC2 המחברים ממחישים את
חשיבות רמות האנזים הזה בתיווך שיפור קוגניטיבי
30. נלסון ED, Kavalali ET, Monteggia LM: תלוי פעילות
דיכוי העברה עצבית זעירה דרך
ויסות מתילציה של ה- DNA. J Neurosci 2008, 28: 395-406.
מאמר זה מתמקד בוויסות מתילציה של ה- DNA על ידי NMDA
פעילות סינפטית בתיווך קולטן בתוך נוירונים בוגרים וכיצד
שינויים אפיגנטיים משפיעים על התפקוד הסינפטי הבסיסי. ממצאים אלה
מציעים בסיס סינפטי לתסמינים נוירולוגיים הקשורים
הפרעות התפתחות עצביות כגון תסמונת רט
31. Chen WG, Chang Q, Lin Y, Meissner A, West AE, Griffith EC,
Jaenisch R, Greenberg ME: דיכאון של תעתיק BDNF
כרוך בזרחן תלוי סידן של MeCP2.
מדע 2003, 302: 885-889.
32. ג'ואו זי, הונג EJ, כהן S, ג'או WN, Ho HY, שמידט L,
Chen WG, Lin Y, Savner E, Griffith EC et al. ספציפי למוח
זרחון של MeCP2 מווסת את Bdnf תלוי הפעילות
תעתיק, גדילה דנדריטית והתבגרות עמוד השדרה. עֲצָבוֹן
2006, 52: 255-269.
33. Moretti P, Zoghbi HY: תפקוד לקוי של MeCP2 בתסמונת רט ו
הפרעות קשורות. Curr Opin Genet Dev 2006, 16: 276-281.
34. Adachi M, Autry AE, Covington HE 3rd, Monteggia LM: MeCP2-
דיכוי תמלול מתווך באמיגדלה הבסיסית
עשוי להיות בבסיס חרדה מוגברת במודל עכבר של רט
תִסמוֹנֶת. J Neurosci 2009, 29: 4218-4227.
35. Tropea D, Van Wart A, Sur M: מנגנונים מולקולריים של
פלסטיות תלויה חוויה בקליפת המוח החזותית. פילוס טרנס
R Soc Lond B Biol Sci 2009, 364: 341-355.
36. Medini P, Pizzorusso T: חוויה ויזואלית ופלסטיות של
קליפת המוח החזותית: תפקיד למנגנונים אפיגנטיים. חזית Biosci
2008, 13: 3000-3007.
37. פוטיניאנו E, Lonetti G, Cancedda L, Ratto G, Costa M, Maffei L,
Pizzorusso T: ויסות התפתחותי של היסטון
שינויים לאחר התרגום מווסתים את קליפת המוח החזותית
פּלָסטִיוּת. נוירון 2007, 53: 747-759.
המחברים מזהים ויסות תלוי ERK / MAPK של שינויים בהיסטון
כמנגנון חדש העומד בבסיס הביטוי של העין
פלסטיות דומיננטית
38. Hensch TK: מנגנוני תקופה קריטית בפיתוח חזותי
קליפת המוח. Curr Top Dev Biol 2005, 69: 215-237.
39. קווארלים RH: נדן מיאלין: גליקופרוטאינים המעורבים בהם
היווצרות, תחזוקה וניוון. Cell Mol Life Sci
2002, 59: 1851-1871.
40. McGee AW, Yang Y, Fischer QS, Daw NW, Strittmatter SM:
פלסטיות מונעת חוויה של קליפת המוח החזותית מוגבלת על ידי מיאלין
וקולטן נוגו. מדע 2005, 309: 2222-2226.
41. הוא Y, Dupree J, Wang J, Sandoval J, Li J, Liu H, Shi Y, Nave KA,
Casaccia-Bonnefil P: גורם התעתיק יין יאנג 1 הוא
חיוני לבידול אבות אוליגודנדרוציטים.
נוירון 2007, 55: 217-230.
42. Shen S, Casaccia-Bonnefil P: שינויים שלאחר התרגום
של היסטונים נוקלאוזומליים בשושלת אוליגודנדרוציטים
תאים בהתפתחות ומחלות. J Mol Neurosci 2008,
35: 13-22.
43. Shen S, Li J, Casaccia-Bonnefil P: שינויים בהיסטון
להשפיע על עיתוי ההבחנה בין אבות אוליגודנדרוציטים
במוח חולדות המתפתח. J Cell Biol 2005, 169:
577-589.
44. Shen S, Sandoval J, Swiss VA, Li J, Dupree J, Franklin RJ,
Casaccia-Bonnefil P: שליטה אפיגנטית תלויה בגיל
מעכבי בידול הוא קריטי ליעילות הרמיאלינציה.
נט נוירושי 2008, 11: 1024-1034.
מאמר זה מספק תובנה מכניסטית לגבי אודות קודמי האוליגודנדרוציטים
בידול תאים מווסת באופן אפיגנטי במהלך רמיאלינציה
וכיצד המנגנונים הללו משתנים עם ההזדקנות.
45. Fass DM, באטלר JE, Goodman RH: פעילות Deacetylase היא
נדרש להפעלת cAMP של קבוצת משנה של יעד CREB
גנים. J Biol Chem 2003, 278: 43014-43019.
46. ​​Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA,
Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T et al.: היסטון
מעכבי deacetylase משפרים את הזיכרון ואת הסינפטי
פלסטיות באמצעות CREB: הפעלת תעתיק תלויה CBP.
J Neurosci 2007, 27: 6128-6140.
47. Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M: השפעות הטיפול האימהי על ה
transcriptome בהיפוקמפוס והתנהגות בתיווך חרדה
בצאצאים הפיכים בבגרותם. Proc Natl Acad
Sci USA 2006, 103: 3480-3485.

סגור אקורדיון:

השפעות אפיגנטיות על פיתוח המוח ופלסטיות

השפעות אפיגנטיות על פיתוח המוח ופלסטיות

אפיגנטי: קיים קשר גומלין בין חוויה חושית לבין תוכניות גנטיות מולדות המובילות לפיסול מעגלים נוירונים במהלך התפתחות המוח המוקדמת. עדויות אחרונות מראות כי הרגולציה הדינמית של ביטוי גנים באמצעות מנגנונים אפיגנטיים נמצאת בממשק שבין גירויים סביבתיים לבין פנוטיפים התנהגותיים מולקולריים, תאיים ומורכבים שנרכשו בתקופות של גמישות התפתחותית. הבנת מנגנונים אלה עשויה לתת תובנה להיווצרות תקופות קריטיות ולספק אסטרטגיות חדשות להגברת הפלסטיות ושינוי מסתגל בבגרות.

מבוא

במהלך הפיתוח המוקדם, מעגלים נוירונים נוצרים קשרים בין נוירונים לעבור שיפוץ כפי שהם מפתחים תכונות פונקציונליות למבוגרים שלהם בתגובה לסביבה שמסביב. המוח הבוגר מאבד את הפלסטיות יוצאת הדופן. ממצאים אחרונים תומכים תפקיד מפתח של גורמים אפיגנטיים בתיווך השפעות החוויה החושית על ביטוי גנים ספציפי לאתר, שידור סינפטי ופנוטיפים התנהגותיים. כאן אנו בודקים עדויות האחרונות המשפיעות על מנגנונים אפיגנטיים מרובים בשינויים התלויים בהתנסות במהלך ההתפתחות ודנים בתפקידם בביטוי נקודה קריטית במוח המתפתח והבוגרים.

אפיגנטיקה: מנגנונים מולקולריים של ויסות גנים

המונח "אפיגנטי" מתייחס לשינויים בכרומטין שמשנים את ביטוי הגנים מבלי להשפיע על רצף ה-DNA. הגורמים התורמים לוויסות האפיגנטי של פעילות שעתוק הם רבים וכוללים מיקרו-RNA [1], מתילציה של DNA [2,3] ושינויים לאחר תרגום של היסטונים נוקלאוזומליים [2,4]. מתילציה של DNA מתייחסת לשינוי כימי ל-DNA לפיו ציטוזין הופך ל-5-מתילציטוזין עם תוצאה של נגישות מופחתת של ה-DNA לגורמי שעתוק (איור 1a�d). שינויים אלה יכולים להיות יציבים ותורשתיים ולספק מנגנון קריטי בהתמיינות סלולרית [3]. תהליך המתילציה תלוי בנוכחותם של תורמי מתיל (המסופקים על ידי חומרים מזינים כגון חומצה פולית, מתיונין וכולין) ומתילטרנספראזות המתווך תחזוקה (כלומר DNMT1) או מתילציה של DNA דה נובו (כלומר DNMT3). דיכוי שעתוק הקשור עם מתילציה של DNA מתקיים עוד יותר באמצעות חלבונים קושרי מתיל כגון MeCP2 [5]. שליטה אפיגנטית של ביטוי גנים מתווכת גם באמצעות שינויים פוסט-תרגום מרובים של חלבוני היסטון, כולל מתילציה, אצטילציה ו-ubiquination, שיכולים לשנות את הנגישות של ה-DNA ואת צפיפות מבנה הכרומטין (איור 1e,f). בפרט, אצטילציה של היסטון קשורה לפעילות תעתיק מוגברת ואילו דה-אצטילציה של היסטון קשורה לדיכוי תעתיק. מצב האצטילציה של חלבונים נוקלאוזומליים אלה נשלט על ידי נוכחות של היסטון אצטילטרנספראזות (HATs), היסטון דאצטילאזות (HDACs), אשר מגויסים על ידי חלבונים קושרים מתיל, ועל ידי מעכבי HDAC, אשר למעשה מגבירים את ביטוי הגנים באמצעות הסטה של ​​היסטונים לאצטיל. מצב [2,6]. התזמון ומידת ביטוי הגנים נשלטים באמצעות מנגנונים מורכבים אלה, ובכך מספקים קשר בין גנוטיפים בודדים לפנוטיפים מרובים.

גורמים אפיגנטיים והשפעת חוויות מוקדמות

בהתפתחות יונקים, תקופות טרום לידתי ואחרי הלידה מאופיינות בשינויים מהירים בארגון העצבתי, ובכך מספקים חלון הזדמנויות קריטי, שבמהלכו חוויות סביבתיות יכולות להוביל להשפעות ארוכות טווח על המוח וההתנהגות. ישנן ראיות גוברות לתפקידם של גורמים אפיגנטיים בתיווך הקשר בין חוויות אלו לבין תוצאות ארוכות טווח. מילר ו Bale [7] הוכיחו לאחרונה מתילציה דנ"א ירד של promotor Corticotrophin- שחרור גורם (CRF) promotor ו מתילציה מוגברת של קולטן glucocorticoid (GR) אקסון 17 באזור promotor ברקמה היפותלמית של עכברים זכרים בוגרים שנולדו לנקבות הדגיש gestationally . שינויים אפיגנטיים אלה קשורים בחשיפה ללחץ במהלך השלבים המוקדמים של התפתחות טרום לידתי ועשויים לכלול dysregulation של ביטוי גנים שליה. ה תזונתי הסביבה במהלך התפתחות העובר הוכיחה גם להשפיע על הצמיחה, חילוף החומרים ופיתוח המוח ויש ראיות הולך וגובר כי רמות התזונה של מתיל- תורמים יכול epigenetically לשנות ביטוי גנים בצאצא [8,9]. אצל חולדות, Lillycrop et al. [10] מדגימים ש- GR 110 ו- PPARa (פרוקסומיום המופעל על-ידי קולטן אלפא) מתילציה פרומוטורית גנטית מצטמצמת ברקמת הכבד של צאצאים שנולדו לסכרים מוגבלים בחלבון, ואילו המתילציה גדלה בצאצאים של סכרים שהדיאטה שלהם מתווספת עם תורמי מתיל [10,11 ]. השפעות אלה עשויות להיות קשורות לביטוי DNMT1, אשר גם הוא ירד עם הגבלת חלבון תזונתי [11]. תקנה תזונתיים טרום-לידתית של מתילציה דנ"א נצפתה גם ברקמת המוח הקשורה לרמות ביטוי DNMT1 [12], דבר המצביע על כך שבתקופה המהירה של חלוקת התא המתרחשת במהלך התפתחות העובר, לרמת התורמים המתיליים יכולה להיות השפעה משמעותית על פעילות התעתיק זה נשמר לבגרות.

epigenetic אל paso tx.

פיתוח לאורך החיים: אפיגנטיקה וחוויה פלסטית תלויה

החלק הקודם מדגיש את ההשפעות היציבות של חוויות החיים המוקדמות ואיך האירועים הללו מקודדים ברמה המולקולרית. גישה נוספת לחקר אפיגנטיקה ופיתוח נובעת ממחקרים של גמישות סינפטית במהלך הביטוי של פוטנטיציה לטווח ארוך (LTP) ואיחוד זיכרון. רמות גבוהות של טיפול אימהי וחשיפה להעשרה סביבתית לנוער הוכחו על מנת לשפר את יכולת הלמידה והזיכרון הקשורים בשיפור ה- LTP [21,22]. יתר על כן, עדויות האחרונות מראות כי EE מודולציה NMDAR / p38 / LTP איתות המסלולים בהיפוקמפוס ומשפר את ההקשר זיכרון פחד הקשר לאורך הדורות כגון צאצאים של אמהות מועשר כמו כן להראות LTP משופר גם כאשר צולבו בין לידות בלידה לא אמהות מועשר [23 ]. העשרה סביבתית קשורה עם אצטילציה היסטון מוגברת בהיפוקמפוס וזכרון מרחבי משופרת [24,25]. מיקוד פרמקולוגי של epigenome שימש להדגים את התפקיד של אצטילציה היסטון ו מתילציה דנ"א איחוד של זיכרון לטווח ארוך [26]. טיפול ב- zebularine (מעכב או DNA methyltransferases) הוכח לחסום היווצרות זיכרון ולהקטין את אצטילציית ההיסטון בעקבות התנסויות פחד קונבנציונאליות בחולדות בוגרים [27], בעוד שהטיפול ב- HDAC של מעכבי HDAC גורם ליצירה משופרת של זיכרונות פחד בהקשר [ 28]. יעד ה- HDAC הספציפי של מעכבים אלה עשוי להיות HDAC2 כמו הראיות האחרונות התברר ממחיש פלסטיות סינפטי ירד היווצרות זיכרון בעכברים יתר על המבט HDAC2 אבל לא HDAC1; עם אפקט הפוך ב HDAC2 עכברים לקוי [29]. מחקרים אלה ממחישים קשר אפשרי בין פעילות סינפטית לבין אצטילון היסטון / מתילציה של דנ"א בנוירונים בוגרים, דבר המצביע על כך שיש גמישות מתמשכת במערכות אפיגנטיות אלו מעבר לתקופות שלפני ואחרי הלידה.

מנגנון אפיגנטי והסדרת העברה סינפטית

שינויים תלויי פעילות בביטוי גנים בתוך מסלולים עצביים במהלך הפיתוח עשויים לשמש כמסלול קריטי המקשר בין חוויית הסביבה החיצונית לבין שינויים אפיגנטיים בתוך גרעין התא. במחקר שנערך לאחרונה, מונטג'יה ועמיתיו הוכיחו באלגנטיות כי טרנספורמציה סינפטית ספונטנית בנוירונים בהיפוקמפוס מוסדר על ידי שינויים במתילציה של דנ"א המתרחשים בתגובה לפעילות הסינפטית [30]. הטיפול במעכב DNMT מוביל לירידה משמעותית בתדירות של זרמים פוסט-סינפטיים מיניאטוריים (mEPSCs) וקצב של היתוך ספוגני שלפוחית ​​סינפטית בקורלציה עם ירידה במקדמת BDNF ומתילציה והגברת הביטוי של BDNF. השפעה זו נחסמה עם עיכוב של פעילות סינפטי והפחתות mEPSCs נמנעו בהעדר MeCP2. תוצאות אלו מציעות בתוקף תפקיד מתילציה DNA / נתיבי MeCP2 בשליטה של ​​הפונקציה הסינפטית. פעילות זרחנית תלויה של MeCP2 באמצעות Ca2 + -Calmodulindependent kinase II הוכחה כגורמת לניתוק דיפרנציאציה של MCP2 מגני מטרה ולהפחית את הדיכוי של התעתיק [31]. כתוצאה מכך, גנים כגון BDNF מוגברים בביטוי המוביל דפוסים דנדריטים נורמלי ופיתוח עמוד השדרה הדנדריטים [32]. ממצאים אלה מצביעים על מנגנון epigenetic שדרכו נוירונים יכולים לפקח על שינויים ברמת הפעילות ולהתאים את הפלט נוירוטרנסמיטר דרך ביטוי גנים שונה עם השלכות על רגישות הרשת ואת עידון מעגל. אי-תקינות במסלולים אלה של MCP2 עשויה להוביל למספר חריגות נוירו-התפתחותיות, כולל תסמונת Rett, אוטיזם אינפנטילי, פיגור שכלי וסכיזופרניה [33] ומיקוד ממוקד של MeCP2 באמיגדלה הוכח לאחרונה להפגין למידה וזיכרון ולהוביל לחרדה דמוית חרדה התנהגות בעכברים [34].

שליטה אפיגנטית על תקופת הפלסטיות הקריטית

Though epigenetic mechanisms have certainly been implicated in mediating the high levels of plasticity in early development, it is also possible to view the decreased plasticity and sensitivity that occurs later in development from an epigenetic perspective. Neocortical circuits are extremely sensitive to manipulations of the sensory environment during restricted temporal windows of postnatal development called �critical periods�. For example, an imbalance in binocular vision during child- hood affects perception leading to amblyopia or �lazy eye�. Monocular deprivation (MD) reproduces this classical paradigm of experience-dependent plasticity [35]. The striking physiological effect of MD is a shift in visual cortical neuron response in favor of the non-deprived eye; an example of ocular dominance (OD) plasticity. The critical period during which this OD plasticity occurs is defined by the activation and subsequent inhibition of specific molecular pathways involving signaling molecules such as aCaMKII, calcineurin, PKA, ERK, and CREB [36]. Recently, Pizzorusso and colleagues identified rapid increases in ERK-dependent phosphorylation of histones associated with activation of the juvenile visual cortex and a developmental downregulation of this effect in older mice [37]. In adult mice, the reduced OD plasticity can be reinstated through treatment with the HDAC inhibitor trichostatin A (TSA). Multiple cellular mechanisms might contribute to experience-dependent plasticity expression [38]. Further work is necessary to understand if epigenetic mechanisms are generally acting in all cellular substrates or only within a specific subset.

Myelin maturation has also been proposed as one of the major factors contributing to decreased neuronal plasticity. During the onset of critical period plasticity, oligodendrocytes start to express specific myelin structural proteins, including myelin basic protein (MBP), myelin-associated glycoprotein (MAG), myelin oligodendrocyte glycoprotein (OMgp) and myelin-associated oligodendrocyte basic protein (MOBP) [39]. As myelination reaches adult levels, OD plasticity is strongly reduced or absent. MAG and OMgp may contribute to critical period closure through activation of Nogo receptors. Indeed, mice lacking Nogo receptors exhibit OD plasticity even in adulthood [40]. Manipulation of epigenetic status of oligodendrocytes may also be an effective strategy for modulating plasticity. Casaccia-Bonnefil and colleagues have shown that histone modifications are involved in oligodendrocyte precursor cell (OPC) differentiation during development and in recovery from injury [41� 43]. Administration of the HDAC inhibitor valproic acid during the critical period of myelination onset was found to prevent the OPC maturation into myelinating cells. These results suggest that HDAC activity during a specific temporal window of postnatal development is required for OPC differentiation and myelination. At later developmental stages, histone deacetylation subsides and is replaced by repressive histone methylation and the establishment of a compact chromatin structure, characteristic of the differentiated oligodendrocyte phenotype [43]. Shen et al. [44] found that in response to damage of oligodendrocytes, robust remyelination occurred in juvenile but not in older animals with the new myelin synthesis preceded by down regulation of oligodendrocyte differentiation inhibitors and neural stem cell markers and the recruitment of HDACs to promoter regions. This HDAC recruitment is inefficient in older brains, allowing for the accumulation of transcriptional inhibitors and prevention of myelin gene expression. This age-depend- ent effect can be induced in young mice treated with HDAC inhibitors during the period when damage to oligodentrocytes is occurring. Thus, there are epigenetic changes that are characteristic of periods of developmental plasticity that could provide a target for therapeutic intervention in the event of CNS damage. The use of HDAC inhibitors to increase plasticity in the brain may be a promising therapeutic approach as there is conver- ging evidence from rodent models that treatment with these compounds (1) can lead to dramatic shifts in gene expression and behavior in adult offspring who have received low levels of maternal care [15] and (2) mimic the effects of EE on reversal of neurodevelopmental abnormalities [24]. Rather than producing a generalized increase in transcription, these compounds lead to acti- vation of a specific subset of genes [45�47], suggesting possible targeted intervention to reinstate plasticity in adult brain.

מסקנות

There is converging evidence for the role of epigenetic modifications such as histone acetylation and DNA meth- ylation in both the stability and plasticity of developing neuronal circuits. The persistent effects on gene expression that can be achieved through these mechanisms provide a biological route through which environmental experiences can become embedded, leading to long-term changes in neurobiology and behavior. Enhancing plasticity in the adult brain is an exciting prospect and there is certainly evidence emerging that suggest the possible use of epigenetic factors to induce a �younger� brain. The challenge of future studies is to establish the pathways through which site-specific and gene-specific transcriptional modifications can be achieved and to better understand the route through which experiences across the lifespan induce this molecular plasticity.

מישל Fagiolini 1, קתרין L ינסן 2 ופרנסס שמפניה 2

Current Opinion in Neurobiology 2009, 19:1�6
סקירה זו באה מתוך נושא נושאים על פיתוח
בעריכת טקאו הנץ ואנדריאה ברנד
0959-4388/$ � see front matter Published by Elsevier Ltd.
DOI 10.1016 / j.conb.2009.05.009

מחבר מקורי: שמפיין, פרנסס א (fac2105@columbia.edu)

[כותרת אקורדיונים = "הפניות"]
[כותרת אקורדיון = "הפניות:" עומס = "הסתר"] 1. מאטיק ג'יי.סי, Amaral PP, Dinger ME, Mercer TR, Mehler MF: RNA
תקנה של תהליכים אפיגנטיים. 2009, 31: 51-59.

2. פנג J, Fouse S, מניפה G: רגולציה אפיגנטית של הגן העצבי
הביטוי והתפקוד העצבתי. מינוח 2007, 61: 58R63R.

3. Razin A: מתילציה CpG, מבנה הכרומטין הגן
השתקה - חיבור משולש. אמבו J 1998, 17: 4905-4908.

4. פוקודה S, Taga T: קביעת גורל סלולרי מוסדר על ידי
רשת אותות תעתיק במוח העכבר המתפתח.
ענת Sci Int 2005, 80: 12-18.

5. מאוורר G, Hutnick L: Methyl-CpG מחייב חלבונים בעצבנות
מערכת. תא זיכרון 2005, 15: 255-261.

6. Strathdee G, בראון R: מתילציה דנ"א חריגה בסרטן:
התערבויות קליניות פוטנציאליות. מומחה Rev Mol Med 2002,
2002: 1-17.

7. Mueller BR, Bale TL: מין ספציפי תכנות של צאצאים
רגשית לאחר מתח מוקדם בהריון. J Neurosci 2008,
28: 9055-9065.

מחקר מכרסמים המדגים שינויים במתילציה של דנ"א של שליה
רקמת המוח בעקבות החשיפה ללחץ הריונית, מתן אפשרי
מנגנון מתווך לטווח ארוך השפעות נוירוביולוגיות של טרום לידתי
חשיפה לפעילות מוגברת של HPA

8. Hoet JJ, הנסון MA: תזונה תוך רחמית: החשיבות שלה
במהלך תקופות קריטיות לב וכלי דם ואנדוקרינית
התפתחות. J פיזיול 1999, 514 (Pt 3): 617-627.

9. Zeisel SH: חשיבות התורמים מתיל במהלך הרבייה.
האם J קליני Nutr 2009, 89: 673S-677S.

10. Lillycrop KA, פיליפס ES, Torrens C, הנסון MA, ג 'קסון AA,
נטל GC: האכלה חולדות בהריון דיאטה מוגבלת חלבון
מתמיד משנה את המתילציה של ציטוזינים ספציפיים
hepatic PPAR מקדם אלפא של הצאצא. Br J Nutr 2008,
100: 278-282.

11. Lillycrop KA, Slater-Jefferies JL, הנסון MA, Godfrey KM,
ג 'קסון AA, Burdge GC: אינדוקציה של epigenetic השתנה
תקנה של קולטן glucocorticoid בכבד ב
צאצא של חולדות ניזון דיאטה מוגבלת חלבון במהלך ההריון
עולה כי מופחתת DNA methyltransferase-1 הביטוי הוא
מעורב במתילציה דנ"א פגומה ושינויים בהיסטון
שינויים. Br J Nutr 2007, 97: 1064-1073.

ממחישה את ההשפעה של תורמים מתיליים בתזונה האימהית על הצאצאים
מתילציה דנ"א דפוסי אצטילון היסטון, מתן חשוב
הקשר בין תזונה ורגולציה גנטית

12. Kovacheva סגן, Mellott TJ, Davison JM, וגנר N, LopezCoviella
אני, שניצלר AC, Blusztajn JK: כולין הריון
חסר גורם ל- DNA ו- Igf2
hypermethylation על ידי upregulation של הביטוי Dnmt1. ג 'ביול
Chem 2007, 282: 31777-31788.

13. Meyey MJ: טיפול אימהי, ביטוי גנים, ואת
שידור של הבדלים אינדיבידואליים בתגובתיות מתח
על פני הדורות. Annu Rev Neurosci 2001, 24: 1161-1192.

14. שמפניה FA, וויבר IC, Diorio J, Dymov S, Szyf M,
מייג 'י: טיפול אימהי קשור מתילציה של
אסטרוגן קולטן- alpha1b האמרגן ו receptoralpha אסטרוגן
ביטוי באזור preoptic המדיאלי של נקבה
צֶאֱצָאִים. אנדוקרינולוגיה 2006, 147: 2909-2915.

15. Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D�Alessio AC, Sharma S,
Sckl JR, Dymov S, Szyf M, מיני MJ: תכנות אפיגנטי
על ידי התנהגות אימהית. Nat Neurosci 2004, 7: 847-854.

16. Weaver IC, D�Alessio AC, Brown SE, Hellstrom IC, Dymov S,
Sharma S, Szyf M, מייני MJ: גורם שעתוק שעתוק
חלבון גורם לגדילה גורם מתווך epigenetic
תכנות: שינוי סימנים אפיגנטיים על ידי מיידיות מוקדם
גנים. J Neurosci 2007, 27: 1756-1768.

17. Oberlander TF, Weinberg J, Papsdorf M, Grunau R, Misri S,
דוולין AM: חשיפה טרום לידתי לדיכאון אימהי,
מתילציה ניאונלית של קולטן אנושי של קולטן גלוקוקורטי
(NR3C1) ותגובות ללחץ קורטיזול לתינוקות. אפיגנטיקה
2008, 3: 97-106.

מספק עדויות לגבי הרלוונטיות של מנגנונים אפיגנטיים בתיווך
את ההשפעות של מצב רוח אימהי על התפתחות התינוק. ממחיש את
תרגום של גישות ניסיוניות שנערכו במודלים של בעלי חיים
המחקר של נושאים רלוונטיים קלינית בבני אדם

18. McGowan PO, Sasaki A, D�Alessio AC, Dymov S, Labonte B,
ז 'ז, טורקי G, מיני MJ: רגולציה אפיגנטית של
קולטן glucocorticoid במוח האנושי קשרי עם
התעללות בילדות. Nat Neurosci 2009, 12: 342-348.

מספק ראיות משכנעות לנוכחות מתילציה דיפרנציאלית
של GR עם השלכות על ביטוי גנים בהיפוקמפוס האנושי
כפונקציה של התעללות בגיל הרך באמצעות רקמת המוח שהושג
מקרבנות המתאבדים

19. רוט TL, לובין FD, Funk AJ, Sweatt JD: מתמשך epigenetic
השפעה של מצוקה מוקדמת על הגן BDNF. ביול
פסיכיאטריה 2009, 65: 760-769.

מחקר מכוער על ההשפעה הטרנסג'טרלית של החשיפה לאמהות
התעללות בינקות ואת התפקיד של מתילציה דיפרנציאלית של BDNF ב
קליפת המוח הפרה-פרונטאלית בתיווך השפעות אלו

20. שמפניה FA: מנגנונים epigenetic ו
השפעות טרום-לידתיות של טיפול אימהי. חֲזִית
Neuroendocrinol 2008, 29: 386-397.

21. ברואל יונגרמן E, Laroche S, Rampon C: נוירונים חדשים ב
gyrus משונן מעורבים בביטוי של משופרת
זיכרון לטווח ארוך בעקבות העשרה סביבתית.
E J Neurosci 2005, 21: 513-521.

22. שמפניה DL, Bagot RC, ואן Hasselt F, ראמקים G,
מייני, ג 'ולס מ', קרוגרס H: טיפול אימהי
פלסטיות בהיפוקמפוס: ראיות לתלות בחוויה
גמישות מבנית, שינוי בתפקוד הסינפטי, ו
היענות דיפרנציאלית לגלוקוקורטיקואידים ולמתח.
J Neurosci 2008, 28: 6037-6045.

23. אראי JA, לי S, הארטלי DM, Feig LA: הצלה transgenerational של א
פגם גנטי בפוטנציה וזכרון לטווח ארוך
היווצרות העשרה לנוער. J Neurosci 2009, 29: 1496-
1502.

מחקר מכרסמים המדגים את ההשפעה הטרנסגנרלית של הסביבה
העשרה על LTP המציעה כי הגירעונות המושרה גנטית יכול להיות
להתגבר על התנאים הסביבתיים שחוו בעבר
דור

24. פישר א, Sananbenesi F, וואנג X, Dobbin M, Tsai LH: השחזור
של למידה וזיכרון קשורה לכרומטין
שיפוץ. Nature 2007, 447: 178-182.

מחקר מכרסמים מראה כי העשרת הסביבה מגבירה את ההיסטון
acetylation בהיפוקמפוס. מעכבי HDAC גורמים לעלייה במרחב
זיכרון במודל עכבר נוירודגנרטיבי

25. וויליאמס, לואו Y, וורד C, Redd K, גיבסון R, Kuczaj SA,
McCoy JG: העשרת הסביבה: השפעות על המרחב
זיכרון ו immunopactivity בהיפוקמפוס. פיסיול
התנהגות 2001, 73: 649-658.

26. Sweatt JD: שינויים תלויי-חוויית אפיגנטיקה
מערכת העצבים המרכזית. Biol פסיכיאטריה 2009, 65: 191-197.

27. לובין FD, Roth TL, Sweatt JD: רגולציה אפיגנטית של BDNF
תעתיק גנים באיחוד זיכרון הפחד.
J Neurosci 2008, 28: 10576-10586.

מאמרים אחרונים מתוך סדרה של חקירות על ידי מעבדה Sweatt ממחישה
שינויים דינמיים מתילציה דנ"א המתרחשים במהלך התהליך
של למידה ואת התפקיד הקריטי של שינויים אלה באיחוד
של זיכרון

28. לבנסון JM, רוט TL, לובין FD, מילר CA, Huang IC, Desai P,
Malone LM, Sweatt JD: עדות לכך ש- DNA (ציטוזין-5)
methyltransferase מווסת הפלסטיות הסינפטי ב
היפוקמפוס. J Biol כימית 2006, 281: 15763-15773.

29. גואן JS, Haggarty SJ, ג'אקומטי E, Dannenberg JH, יוסף N,
גאו J, Nieland TJ, ג 'ואו Y, וואנג X, Mazitschek R ואח' .: HDAC2
שלילי מסדיר את היווצרות הזיכרון סינפטי
פּלָסטִיוּת. Nature 2009, 459: 55-60.

מחקר בעכברים הבוחנים את יעד ה- HDAC המסוים שדרכו HDAC
inhibitors להפעיל שיפורים פלסטיות סינפטי וזיכרון. שימוש
ממוקד למעלה ו downregulation של HDAC2 המחברים להמחיש את
החשיבות של רמות אנזים זה בתיווך שיפור קוגניטיבי

30. Nelson ED, קוואללי ET, מונטגיה LM: תלות בפעילות
דיכוי של נוירוטרנסמינציה זעירה דרך
תקנה של מתילציה דנ"א. J Neurosci 2008, 28: 395-406.

מאמר זה מתמקד הרגולציה של מתילציה דנ"א ידי NMDA
פעילות סינפטית בתיווך קולטן בתוך נוירונים בוגרים וכיצד
שינויים אפיגנטיים משפיעים על התפקוד הסינפטי הבסיסי. ממצאים אלה
להציע בסיס סינפטי עבור סימפטומים נוירולוגיים הקשורים
הפרעות נוירו-התפתחותיות כמו תסמונת רט

31. חן WG, צ 'נג Q, לין Y, מייסנר א, מערב AE, Griffith EC,
Jaenisch R, גרינברג ME: Derepression של שעתוק BDNF
כרוך זרחון תלוי סידן של MeCP2.
מדע 2003, 302: 885-889.

32. Zhou Z, הונג EJ, כהן S, זאו WN, הו היי, שמידט L,
חן WG, לין Y, Savner E, Griffith EC ואח ': ספציפית למוח
זרחון של MeCP2 מסדיר פעילות BDnf תלויה
תמלול, צמיחה דנדריטית, והתבגרות עמוד השדרה. עֲצָבוֹן
2006, 52: 255-269.

33. מורטי P, Zoghbi היי: MCP2 תפקוד לקוי בתסמונת רט
הפרעות הקשורות. Curr דעות ג 'אנט Dev 2006, 16: 276-281.

34. אדאצ'י M, Autry AE, Covington הוא 3rd, Monteggia LM: MeCP2-
דיכוי שעתוק בתיווך באמיגדלה הבזולטרלית
עשוי לעורר חרדה מוגברת במודל עכבר של רט
תִסמוֹנֶת. J Neurosci 2009, 29: 4218-4227.

35. טרופה D, ואן ווארט, סור M: מנגנונים מולקולריים של
פלסטיות תלויי ניסיון בקליפת המוח החזותית. פילוס טראנס
R סאונד Lond B Biol Sci 2009, 364: 341-355.

36. Medini P, Pizzorusso T: החוויה החזותית ואת הפלסטיות של
קורטקס חזותי: תפקיד מנגנונים אפיגנטיים. קדמי Biosci
2008, 13: 3000-3007.

37. Putignano E, Lonetti G, Cancedda L, Ratto G, קוסטה M, Maffei L,
Pizzorusso T: downregulation התפתחותי של ההיסטון
שינויים פוסט-טרנסלציוניים מווסתים קליפת המוח חזותית
פּלָסטִיוּת. נוירון 2007, 53: 747-759.

המחברים מזהים ERK / MAPK תלוי רגולציה של שינויים היסטון
כמנגנון חדש המונח ביסוד העין
גמישות דומיננטיות

38. Hensch TK: מנגנוני תקופה קריטיים בפיתוח חזותי
קליפת המוח. Curr Top Dev Biol 2005, 69: 215-237.

39. Quarles RH: נרתיקי Myelin: גליקופרוטאינים המעורבים שלהם
היווצרות, תחזוקה והתנוונות. Cell Mol חיים Sci
2002, 59: 1851-1871.

40. מקג 'י AW, יאנג Y, פישר QS, דאו NW, Strittmatter SM:
ניסיון פלסטיות מונע של קליפת המוח חזותית מוגבלת על ידי myelin
ו קולטן Nogo. מדע 2005, 309: 2222-2226.

41. הוא Y, Dupree J, Wang J, Sandoval J, Li J, Liu H, Shi Y, Nave KA,
Casaccia-Bonnefil P: גורם שעתוק Yin יאנג 1 הוא
חיוני להבדל oligodendrocyte אב.
נוירון 2007, 55: 217-230.

42. שן S, Casaccia-Bonnefil P: שינויים לאחר translational
של היסטונים nucleosomal ב השושלת oligodendrocyte
תאי התפתחות ומחלות. J מול Neurosci 2008,
35: 13-22.

43. שן S, Li J, Casaccia-Bonnefil P: שינויים היסטון
להשפיע על העיתוי של oligodendrocyte בידול differiation
במוח החולדה המתפתח. J Cell Biol 2005, 169:
577-589.

44. שן S, Sandoval J, שוויצרי VA, לי J, Dupree J, פרנקלין RJ,
Casaccia-Bonnefil P: בקרת גיל אפיגנטית תלויית גיל
מעכבי בידול הוא קריטי עבור יעילות remimelination.
Nat Neurosci 2008, 11: 1024-1034.

מאמר זה מספק תובנה מכניסטית כיצד מבשרי oligodendrocytes
הבידול התא הוא מוסדר epigenetically במהלך remyelination
וכיצד מנגנונים אלה משתנים עם ההזדקנות.

45. פאס DM, באטלר JE, גודמן RH: פעילות deacetylase הוא
נדרש להפעלת cAMP של קבוצת משנה של יעד CREB
גנים. J Biol כימית 2003, 278: 43014-43019.

46. VCsey CG, הוק JD, Lattal KM, שטיין JM, Fabian SA, Attner MA,
Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T et al .: היסטון
מעכבי deacetylase לשפר את הזיכרון ואת הסינפטי
פלסטיות באמצעות CREB: CBP תלוי תמלול ההפעלה.
J Neurosci 2007, 27: 6128-6140.

47. וויבר IC, Meyey MJ, Szyf M: השפעת טיפול אימהי על
התנהגויות בהיפוקמפוס ותהליכי חרדה
בצאצאים הפיכים בבגרותם. Proc Natl אכד
Sci USA 2006, 103: 3480-3485.
[/ אקורדיון]
[/ אקורדיונים]