השפעות אפיגנטיות על פיתוח המוח ופלסטיות

אפיגנטי: קיים קשר גומלין בין חוויה חושית לבין תוכניות גנטיות מולדות המובילות לפיסול מעגלים נוירונים במהלך התפתחות המוח המוקדמת. עדויות אחרונות מראות כי הרגולציה הדינמית של ביטוי גנים באמצעות מנגנונים אפיגנטיים נמצאת בממשק שבין גירויים סביבתיים לבין פנוטיפים התנהגותיים מולקולריים, תאיים ומורכבים שנרכשו בתקופות של גמישות התפתחותית. הבנת מנגנונים אלה עשויה לתת תובנה להיווצרות תקופות קריטיות ולספק אסטרטגיות חדשות להגברת הפלסטיות ושינוי מסתגל בבגרות.

מבוא

במהלך הפיתוח המוקדם, מעגלים נוירונים נוצרים קשרים בין נוירונים לעבור שיפוץ כפי שהם מפתחים תכונות פונקציונליות למבוגרים שלהם בתגובה לסביבה שמסביב. המוח הבוגר מאבד את הפלסטיות יוצאת הדופן. ממצאים אחרונים תומכים תפקיד מפתח של גורמים אפיגנטיים בתיווך השפעות החוויה החושית על ביטוי גנים ספציפי לאתר, שידור סינפטי ופנוטיפים התנהגותיים. כאן אנו בודקים עדויות האחרונות המשפיעות על מנגנונים אפיגנטיים מרובים בשינויים התלויים בהתנסות במהלך ההתפתחות ודנים בתפקידם בביטוי נקודה קריטית במוח המתפתח והבוגרים.

אפיגנטיקה: מנגנונים מולקולריים של ויסות גנים

המונח "אפיגנטי" מתייחס לשינויים בכרומטין שמשנים את ביטוי הגנים מבלי להשפיע על רצף ה-DNA. הגורמים התורמים לוויסות האפיגנטי של פעילות שעתוק הם רבים וכוללים מיקרו-RNA [1], מתילציה של DNA [2,3] ושינויים לאחר תרגום של היסטונים נוקלאוזומליים [2,4]. מתילציה של DNA מתייחסת לשינוי כימי ל-DNA לפיו ציטוזין הופך ל-5-מתילציטוזין עם תוצאה של נגישות מופחתת של ה-DNA לגורמי שעתוק (איור 1a�d). שינויים אלה יכולים להיות יציבים ותורשתיים ולספק מנגנון קריטי בהתמיינות סלולרית [3]. תהליך המתילציה תלוי בנוכחותם של תורמי מתיל (המסופקים על ידי חומרים מזינים כגון חומצה פולית, מתיונין וכולין) ומתילטרנספראזות המתווך תחזוקה (כלומר DNMT1) או מתילציה של DNA דה נובו (כלומר DNMT3). דיכוי שעתוק הקשור עם מתילציה של DNA מתקיים עוד יותר באמצעות חלבונים קושרי מתיל כגון MeCP2 [5]. שליטה אפיגנטית של ביטוי גנים מתווכת גם באמצעות שינויים פוסט-תרגום מרובים של חלבוני היסטון, כולל מתילציה, אצטילציה ו-ubiquination, שיכולים לשנות את הנגישות של ה-DNA ואת צפיפות מבנה הכרומטין (איור 1e,f). בפרט, אצטילציה של היסטון קשורה לפעילות תעתיק מוגברת ואילו דה-אצטילציה של היסטון קשורה לדיכוי תעתיק. מצב האצטילציה של חלבונים נוקלאוזומליים אלה נשלט על ידי נוכחות של היסטון אצטילטרנספראזות (HATs), היסטון דאצטילאזות (HDACs), אשר מגויסים על ידי חלבונים קושרים מתיל, ועל ידי מעכבי HDAC, אשר למעשה מגבירים את ביטוי הגנים באמצעות הסטה של ​​היסטונים לאצטיל. מצב [2,6]. התזמון ומידת ביטוי הגנים נשלטים באמצעות מנגנונים מורכבים אלה, ובכך מספקים קשר בין גנוטיפים בודדים לפנוטיפים מרובים.

גורמים אפיגנטיים והשפעת חוויות מוקדמות

בהתפתחות יונקים, תקופות טרום לידתי ואחרי הלידה מאופיינות בשינויים מהירים בארגון העצבתי, ובכך מספקים חלון הזדמנויות קריטי, שבמהלכו חוויות סביבתיות יכולות להוביל להשפעות ארוכות טווח על המוח וההתנהגות. ישנן ראיות גוברות לתפקידם של גורמים אפיגנטיים בתיווך הקשר בין חוויות אלו לבין תוצאות ארוכות טווח. מילר ו Bale [7] הוכיחו לאחרונה מתילציה דנ"א ירד של promotor Corticotrophin- שחרור גורם (CRF) promotor ו מתילציה מוגברת של קולטן glucocorticoid (GR) אקסון 17 באזור promotor ברקמה היפותלמית של עכברים זכרים בוגרים שנולדו לנקבות הדגיש gestationally . שינויים אפיגנטיים אלה קשורים בחשיפה ללחץ במהלך השלבים המוקדמים של התפתחות טרום לידתי ועשויים לכלול dysregulation של ביטוי גנים שליה. ה תזונתי הסביבה במהלך התפתחות העובר הוכיחה גם להשפיע על הצמיחה, חילוף החומרים ופיתוח המוח ויש ראיות הולך וגובר כי רמות התזונה של מתיל- תורמים יכול epigenetically לשנות ביטוי גנים בצאצא [8,9]. אצל חולדות, Lillycrop et al. [10] מדגימים ש- GR 110 ו- PPARa (פרוקסומיום המופעל על-ידי קולטן אלפא) מתילציה פרומוטורית גנטית מצטמצמת ברקמת הכבד של צאצאים שנולדו לסכרים מוגבלים בחלבון, ואילו המתילציה גדלה בצאצאים של סכרים שהדיאטה שלהם מתווספת עם תורמי מתיל [10,11 ]. השפעות אלה עשויות להיות קשורות לביטוי DNMT1, אשר גם הוא ירד עם הגבלת חלבון תזונתי [11]. תקנה תזונתיים טרום-לידתית של מתילציה דנ"א נצפתה גם ברקמת המוח הקשורה לרמות ביטוי DNMT1 [12], דבר המצביע על כך שבתקופה המהירה של חלוקת התא המתרחשת במהלך התפתחות העובר, לרמת התורמים המתיליים יכולה להיות השפעה משמעותית על פעילות התעתיק זה נשמר לבגרות.

תפקידו של שינוי אפיגנטי בשמירה על ההשפעות של חוויה סביבתית הוכח גם בהקשר של אינטראקציות בין אם ותינוק לאחר לידה. שינויים אינדיבידואליים בטיפול האימהי במהלך התקופה המיידית שלאחר הלידה בחולדות קשורות לשינויים בפעילות ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA), מערכות נוירואנדוקריניות המעורבות ברבייה ופלסטיות ההיפוקמפוס [13]. ניתוחים של רמות של מתילציה פרומוטורית בתוך ההיפוקמפוס GR 17 וגנים ERa ההיפותלמוס בצאצאים של סכרי חולדות המספקים רמות גבוהות לעומת נמוכות של טיפול אימהי מצביעים על כך שרמות טיפול גבוהות קשורות לירידה במתילציה פרומוטורית ובכך מוגברת ביטוי גנים [14,15, 17]. למרות שהמסלול שדרכו השינויים האפיגנטיים הללו מתווכים עדיין לא ברור, יש עדויות לקשירה מוגברת של חלבון A הניתן להשראת גורם גדילה עצבי (NGFI-A) לקדם GR exon 15 בקרב צאצאים שמקבלים רמות גבוהות של טיפול בינקות [17] ומודלים במבחנה מצביעים על כך שוויסות-על של NGFI-A קשור לאצטילציה של היסטון, דה-מתילציה של DNA והפעלה של מקדם האקסון 16 GR [17]. הרלוונטיות של השפעות אלו בבני אדם הוכחה לאחרונה על ידי Oberlander et al. [1] בניתוח מצב המתילציה של מקדם GR באתרי קישור של NGFI-A בתאים חד-גרעיניים בדם טבורי של תינוקות שנחשפו למצב רוח אימהי מדוכא או חרד בשליש השלישי. דיכאון אימהי נמצא קשור עם מתילציה מעודדת GR 3F מוגברת בדגימות דם עובריות ודפוסי מתילציה אלו חזו תגובתיות של HPA בתינוקות בגיל 17 חודשים [1]. ניתוח של רקמת ההיפוקמפוס של קורבנות התאבדות עם היסטוריה של התעללות בילדות מצביע באופן דומה על ביטוי GR נמוך יותר ומתילציה מעודדת GR 18F גבוהה יותר הקשורים לשיבושים בסביבה המוקדמת ומאשר את הממצאים ממחקרי מכרסמים לפיהם קשירת NGFI-A דיפרנציאלית היא תוצאה תפקודית של אלה. השפעות אפיגנטיות [19]. עם זאת, ההשפעה של אינטראקציות בין אם סב-לידתיות אינה מוגבלת לוויסות GR כפי שהודגם על ידי Roth et al. [19] בחינת ההשפעות של התעללות לאחר לידה על מתילציה של גורם נוירוטרופי (BDNF) של צאצאים במוח [1]. בחולדות נמצאה עלייה במתילציה של אקסון IV של מקדם BDNF וכתוצאה מכך ירידה ב-BDNF mRNA בקורטקס הפרה-פרונטלי בקשר עם חשיפה לתקופות של טיפול אימהי פוגעני (גרירה, טיפול גס וכו'). כפי שהיה במקרה של ההשפעות של הבדלים אינדיבידואליים בטיפול האם, השפעות אלו הופיעו בינקות ונמשכו בבגרות. יתר על כן, השפעות אלו על מתילציה של BDNF exon IV מונצחות לדור ה-F20, דבר המצביע על תפקיד למנגנונים אפיגנטיים בהשפעות חוצות-דוריות [XNUMX].

פיתוח לאורך החיים: אפיגנטיקה וחוויה פלסטית תלויה

החלק הקודם מדגיש את ההשפעות היציבות של חוויות החיים המוקדמות ואיך האירועים הללו מקודדים ברמה המולקולרית. גישה נוספת לחקר אפיגנטיקה ופיתוח נובעת ממחקרים של גמישות סינפטית במהלך הביטוי של פוטנטיציה לטווח ארוך (LTP) ואיחוד זיכרון. רמות גבוהות של טיפול אימהי וחשיפה להעשרה סביבתית לנוער הוכחו על מנת לשפר את יכולת הלמידה והזיכרון הקשורים בשיפור ה- LTP [21,22]. יתר על כן, עדויות האחרונות מראות כי EE מודולציה NMDAR / p38 / LTP איתות המסלולים בהיפוקמפוס ומשפר את ההקשר זיכרון פחד הקשר לאורך הדורות כגון צאצאים של אמהות מועשר כמו כן להראות LTP משופר גם כאשר צולבו בין לידות בלידה לא אמהות מועשר [23 ]. העשרה סביבתית קשורה עם אצטילציה היסטון מוגברת בהיפוקמפוס וזכרון מרחבי משופרת [24,25]. מיקוד פרמקולוגי של epigenome שימש להדגים את התפקיד של אצטילציה היסטון ו מתילציה דנ"א איחוד של זיכרון לטווח ארוך [26]. טיפול ב- zebularine (מעכב או DNA methyltransferases) הוכח לחסום היווצרות זיכרון ולהקטין את אצטילציית ההיסטון בעקבות התנסויות פחד קונבנציונאליות בחולדות בוגרים [27], בעוד שהטיפול ב- HDAC של מעכבי HDAC גורם ליצירה משופרת של זיכרונות פחד בהקשר [ 28]. יעד ה- HDAC הספציפי של מעכבים אלה עשוי להיות HDAC2 כמו הראיות האחרונות התברר ממחיש פלסטיות סינפטי ירד היווצרות זיכרון בעכברים יתר על המבט HDAC2 אבל לא HDAC1; עם אפקט הפוך ב HDAC2 עכברים לקוי [29]. מחקרים אלה ממחישים קשר אפשרי בין פעילות סינפטית לבין אצטילון היסטון / מתילציה של דנ"א בנוירונים בוגרים, דבר המצביע על כך שיש גמישות מתמשכת במערכות אפיגנטיות אלו מעבר לתקופות שלפני ואחרי הלידה.

מנגנון אפיגנטי והסדרת העברה סינפטית

שינויים תלויי פעילות בביטוי גנים בתוך מסלולים עצביים במהלך הפיתוח עשויים לשמש כמסלול קריטי המקשר בין חוויית הסביבה החיצונית לבין שינויים אפיגנטיים בתוך גרעין התא. במחקר שנערך לאחרונה, מונטג'יה ועמיתיו הוכיחו באלגנטיות כי טרנספורמציה סינפטית ספונטנית בנוירונים בהיפוקמפוס מוסדר על ידי שינויים במתילציה של דנ"א המתרחשים בתגובה לפעילות הסינפטית [30]. הטיפול במעכב DNMT מוביל לירידה משמעותית בתדירות של זרמים פוסט-סינפטיים מיניאטוריים (mEPSCs) וקצב של היתוך ספוגני שלפוחית ​​סינפטית בקורלציה עם ירידה במקדמת BDNF ומתילציה והגברת הביטוי של BDNF. השפעה זו נחסמה עם עיכוב של פעילות סינפטי והפחתות mEPSCs נמנעו בהעדר MeCP2. תוצאות אלו מציעות בתוקף תפקיד מתילציה DNA / נתיבי MeCP2 בשליטה של ​​הפונקציה הסינפטית. פעילות זרחנית תלויה של MeCP2 באמצעות Ca2 + -Calmodulindependent kinase II הוכחה כגורמת לניתוק דיפרנציאציה של MCP2 מגני מטרה ולהפחית את הדיכוי של התעתיק [31]. כתוצאה מכך, גנים כגון BDNF מוגברים בביטוי המוביל דפוסים דנדריטים נורמלי ופיתוח עמוד השדרה הדנדריטים [32]. ממצאים אלה מצביעים על מנגנון epigenetic שדרכו נוירונים יכולים לפקח על שינויים ברמת הפעילות ולהתאים את הפלט נוירוטרנסמיטר דרך ביטוי גנים שונה עם השלכות על רגישות הרשת ואת עידון מעגל. אי-תקינות במסלולים אלה של MCP2 עשויה להוביל למספר חריגות נוירו-התפתחותיות, כולל תסמונת Rett, אוטיזם אינפנטילי, פיגור שכלי וסכיזופרניה [33] ומיקוד ממוקד של MeCP2 באמיגדלה הוכח לאחרונה להפגין למידה וזיכרון ולהוביל לחרדה דמוית חרדה התנהגות בעכברים [34].

שליטה אפיגנטית על תקופת הפלסטיות הקריטית

למרות שמנגנונים אפיגנטיים בהחלט היו מעורבים בתיווך רמות הפלסטיות הגבוהות בהתפתחות המוקדמת, ניתן גם לראות את הפלסטיות הירידה והרגישות המתרחשת מאוחר יותר בהתפתחות מנקודת מבט אפיגנטית. מעגלים ניאוקורטיקליים רגישים ביותר למניפולציות של הסביבה החושית במהלך חלונות זמניים מוגבלים של התפתחות לאחר לידה הנקראים "תקופות קריטיות". לדוגמה, חוסר איזון בראייה הדו-עינית במהלך הילדות משפיע על התפיסה המובילה לאמבליופיה או לעין עצלה. חסך מונוקולרי (MD) משחזר את הפרדיגמה הקלאסית הזו של פלסטיות תלוית חוויה [35]. ההשפעה הפיזיולוגית הבולטת של MD היא שינוי בתגובת הנוירון החזותי של קליפת המוח לטובת העין הלא מקופחת; דוגמה לפלסטיות של דומיננטיות עיניים (OD). התקופה הקריטית שבמהלכה מתרחשת פלסטיות OD זו מוגדרת על ידי הפעלה ועיכוב לאחר מכן של מסלולים מולקולריים ספציפיים הכוללים מולקולות איתות כגון aCaMKII, calcineurin, PKA, ERK ו-CREB [36]. לאחרונה, Pizzorusso ועמיתיו זיהו עליות מהירות בזרחון תלוי-ERK של היסטונים הקשורים להפעלה של קליפת הראייה הצעירה והורדה התפתחותית של השפעה זו בעכברים מבוגרים [37]. בעכברים בוגרים, ניתן להחזיר את הפלסטיות המופחתת של ה-OD באמצעות טיפול במעכב HDAC trichostatin A (TSA). מנגנונים תאיים מרובים עשויים לתרום לביטוי פלסטיות תלוי חוויה [38]. עבודה נוספת נחוצה כדי להבין אם מנגנונים אפיגנטיים פועלים בדרך כלל בכל המצעים התאיים או רק בתוך תת-קבוצה מסוימת.

הבשלת מיאלין הוצעה גם כאחד הגורמים העיקריים התורמים לירידה בפלסטיות הנוירונית. במהלך תחילתה של פלסטיות תקופה קריטית, אוליגודנדרוציטים מתחילים לבטא חלבונים מבני מיאלין ספציפיים, כולל חלבון מיאלין בסיסי (MBP), גליקופרוטאין הקשור למיאלין (MAG), גליקופרוטאין של מיאלין אוליגודנדרוציטים (OMgp) וחלבון אוליגודנדרוציטים בסיסיים הקשורים למיאלין (MOBP) [ 39]. כאשר המיאלינציה מגיעה לרמות מבוגרים, הפלסטיות של OD מופחתת מאוד או נעדרת. MAG ו-OMgp עשויים לתרום לסגירת תקופה קריטית באמצעות הפעלה של קולטני נוגו. ואכן, עכברים חסרי קולטני נוגו מפגינים פלסטיות OD אפילו בבגרות [40]. מניפולציה של המצב האפיגנטי של אוליגודנדרוציטים עשויה להיות גם אסטרטגיה יעילה לוויסות הפלסטיות. Casaccia-Bonnefil ועמיתיו הראו ששינויי היסטון מעורבים בהתמיינות של תאי מבשר אוליגודנדרוציטים (OPC) במהלך ההתפתחות ובהחלמה מפציעה [41� 43]. מתן מעכב ה-HDAC valproic acid במהלך התקופה הקריטית של תחילת המיאלינציה נמצאה מונעת את הבשלת OPC לתאים מיאלינציה. תוצאות אלו מצביעות על כך שפעילות HDAC במהלך חלון זמני ספציפי של התפתחות לאחר לידה נדרשת לצורך בידול OPC ומיאלינציה. בשלבי התפתחות מאוחרים יותר, דה-אצטילציה של היסטון מתפוגגת ומוחלפת במתילציה היסטונית דכאנית והקמת מבנה כרומטין קומפקטי, האופייני לפנוטיפ האוליגודנדרוציטים המובחן [43]. Shen et al. [44] מצא כי בתגובה לנזק של אוליגודנדרוציטים, רמיאלינציה חזקה התרחשה בבעלי חיים צעירים אך לא בבעלי חיים מבוגרים, עם סינתזת המיאלין החדשה שקדמה לו ויסות מטה של ​​מעכבי התמיינות אוליגודנדרוציטים וסמני תאי גזע עצביים וגיוס HDACs לאזורי פרומטור. גיוס HDAC זה אינו יעיל במוחות מבוגרים, מה שמאפשר הצטברות של מעכבי שעתוק ומניעת ביטוי גן מיאלין. ניתן לגרום להשפעה תלויה גיל זו בעכברים צעירים שטופלו במעכבי HDAC במהלך התקופה שבה מתרחש נזק לאוליגודנטרוציטים. לפיכך, ישנם שינויים אפיגנטיים האופייניים לתקופות של פלסטיות התפתחותית שיכולים לספק מטרה להתערבות טיפולית במקרה של נזק ל-CNS. השימוש במעכבי HDAC להגברת הפלסטיות במוח עשוי להיות גישה טיפולית מבטיחה שכן יש עדויות מתכנסות ממודלים של מכרסמים שטיפול בתרכובות אלו (1) יכול להוביל לשינויים דרמטיים בביטוי הגנים ובהתנהגותם של צאצאים בוגרים שיש להם קיבלו רמות נמוכות של טיפול אימהי [15] ו-(2) מחקים את ההשפעות של EE על היפוך של הפרעות נוירו-התפתחותיות [24]. במקום לייצר עלייה כללית בתעתוק, תרכובות אלו מובילות להפעלה של תת-קבוצה ספציפית של גנים [45-47], מה שמציע התערבות ממוקדת אפשרית להשבת הפלסטיות במוח הבוגר.

מסקנות

ישנן עדויות מתכנסות לתפקידם של שינויים אפיגנטיים כגון אצטילציה של היסטון ומתילציה של DNA הן ביציבות והן בפלסטיות של מעגלים נוירונים מתפתחים. ההשפעות המתמשכות על ביטוי גנים שניתן להשיג באמצעות מנגנונים אלו מספקות מסלול ביולוגי שדרכו חוויות סביבתיות יכולות להיות מוטמעות, מה שמוביל לשינויים ארוכי טווח בנוירוביולוגיה ובהתנהגות. שיפור הפלסטיות במוח הבוגר הוא סיכוי מרגש ובהחלט ישנן עדויות המצביעות על שימוש אפשרי בגורמים אפיגנטיים כדי לגרום למוח "צעיר" יותר. האתגר של מחקרים עתידיים הוא לבסס את המסלולים שבאמצעותם ניתן להשיג שינויים תעתיקים ספציפיים לאתר וגנים ולהבין טוב יותר את המסלול שדרכו חוויות לאורך תוחלת החיים גורמות לפלסטיות מולקולרית זו.

מישל Fagiolini 1, קתרין L ינסן 2 ופרנסס שמפניה 2

דעה נוכחית בנוירוביולוגיה 2009, 19:1�6
סקירה זו באה מתוך נושא נושאים על פיתוח
בעריכת טקאו הנץ ואנדריאה ברנד
0959-4388/$ � ראה עניין קדמי בהוצאת Elsevier Ltd.
DOI 10.1016 / j.conb.2009.05.009

מחבר מקביל: שמפניה, פרנסס א (fac2105@columbia.edu)