ביספוספונטים: מנגנון פעולה ותפקוד קליני

by spinedoctors | כאב כרוני, בְּרִיאוּת, מחקרים, טיפולים, בריאות

ביספוספונטים הם סוג של תרופות / תרופות אשר חוסם את אובדן צפיפות העצם לטיפול במחלות הקשורות אוסטאופורוזיס. הם הנפוצים ביותר שנקבעו לטיפול באוסטיאופורוזיס. Bisphosphonates יש שתי קבוצות phosphonate. הראיות מוכיחות כי הם מפחיתים את ההסתברות לשברים אצל נשים לאחר גיל המעבר עם אוסטאופורוזיס.

רקמות העצם עובר שיפוץ מתמשך המאוחסן כדי לספק שיווי משקל, או הומיאוסטזיס, דרך osteoblasts המניבים עצם אוסטאוקלסטים הורסים עצם. ביספוספונטים מעכבים את עיכול העצם על ידי עידוד אוסטאוקלסטים לעבור אפופטוזיס או מוות של תאים.

השימושים של ביספוספונטים כוללים מניעה וטיפול באוסטיאופורוזיס, מחלת העצם של Paget, גרורות בעצמות (עם או בלי hypercalcaemia), מיאלומה נפוצה, היפרפתרואידירוס ראשוני, אוסטיאוגנזה אימפרפקטה, דיספלסיה סיבית ותנאים אחרים המפגינים שבריריות עצמות. מטרת המאמר הבא היא לדון במנגנון הפעולה ובתפקיד הקליני בביספוספונטים.

תַקצִיר

ביספוספונטים הם הסוכנים העיקריים בארסנל הפרמקולוגי הנוכחי נגד איבוד עצם העצם אוסטאוקלאסט עקב אוסטאופורוזיס, מחלת Paget של העצם, ממאירות גרורות לעצם, מיאלומה נפוצה, יתר לחץ דם של ממאירות. בנוסף לשימושים מאושרים כיום, bisphosphonates הם prescribed נפוץ למניעה וטיפול במגוון שלדי השלד אחרים, כגון צפיפות עצם נמוכה ו osteogenesis imperfecta. עם זאת, ההכרה האחרונה כי השימוש bisphosphonate קשורה במצבים פתולוגיים כולל osteonecrosis של הלסת חידד את רמת הבדיקה של השימוש הנרחב הנוכחי של טיפול ביספוספונט. באמצעות מילות המפתח bisphosphonate והפרקטיקה הקלינית בחיפוש בספרות של PubMed מינואר 1, 1998, למאי 1, 2008, אנו בודקים את ההבנה הנוכחית של המנגנונים שבאמצעותם ביספוספונטים מפעילים את השפעתם על אוסטאוקלסטים, דנים בתפקוד הביספוספונטים בקליניקה, ולהאיר כמה תחומים של דאגה הקשורים לשימוש bisphosphonate.

מבוא

מאז ההקדמה שלהם בפועל קליני יותר מ 3 לפני עשרות שנים, bisphosphonates כבר יותר ויותר בשימוש עבור מגוון של שלדי הפרעות. ביספוספונטים משמשים כיום לטיפול במצבים מגוונים כגון הפרעות בשלד תורשתיות אצל ילדים, אוסטיאופורוזיס פוסט-מנופאוזלים וגלוקוקורטיקואידים (GIO) וגרורות בעצמות בחולים עם ממאירות. ביספוספונטים יכולים להציע תועלת קלינית משמעותית בתנאים שבהם חוסר איזון בין עצם העצם בתיווך אוסטאופלסט לבין עצמות עצם בתיווך אוסטאוקלאסט מבסס את הפתולוגיה של המחלה; עם זאת, הקשר המאוחר יותר של שימוש ב- bisphosphonate עם מצבים פתולוגיים, כולל מצבי מחזור עצם נמוכים עם שברים פתולוגיים כתוצאה, osteonecrosis של הלסת (ONJ), וכן שכיחות מוגברת של פרפור פרוזדורים, הביא בדיקה מוגברת לשימוש הנוכחי הנוכחי של טיפול ביספוספונטים.

הספרות של PubMed מינואר 1, 1998, למאי 1, 2008, נבדקה באמצעות bisphosphonate והפרקטיקה הקלינית כמושגי חיפוש. מאמרים נוספים שלא הושגו בחיפוש הראשוני זוהו על ידי הערכת הספרות המוזכרת במאמרים הנסקרים. אנו מציגים נתונים על התפתחותם של ביספוספונטים כסוכנים טיפוליים, המנגנונים המוצעים שבאמצעותם סוכנים אלה מפעילים את השפעתם, ואת התפקידים הנוכחיים של טיפול ביספוספונטים בקליניקה. בנוסף, אנו מטפלים בכמה תחומים של דאגה לרופאים ומפנים תשומת לב לכמה נושאים שאינם פתורים כיום הקשורים לשימוש ביספוספונטים.

מבנה כימי כבסיס לפעילות קלינית

מבחינה מבנית, ביספוספונטים הם נגזרים יציבים כימית של פירופוספט אנאורגני (PPi), תרכובת המופיעה באופן טבעי בה שתי קבוצות פוספט מקושרות על ידי אסטריציה (איור 2, א). בקרב בני אדם, PPi משתחרר כתוצר לוואי של תגובות רבות סינטטיות בגוף; לפיכך, ניתן לאתר זאת ברקמות רבות, כולל דם ושתן .1 מחקרים חלוציים משנות השישים הוכיחו כי PPi מסוגל לעכב הסתיידות על ידי קשירה לגבישים של הידרוקסיפטיט, מה שהוביל להשערה כי ויסות רמות PPi יכול להיות המנגנון על ידי איזה מינרליזציה של העצם מוסדרת .1

כמו PPI האנלוגי הטבעי שלהם, bisphosphonates יש זיקה גבוהה מאוד עבור מינרל העצם כי הם נקשרים גבישים hydroxyapatite. לפיכך, שמירה על שלד bisphosphonate תלוי בזמינות של אתרי מחייב hydroxyapatite. ביספוספונטים משולבים באופן מועדף באתרים של שיפוץ עצם פעיל, כפי שקורה בדרך כלל בתנאים המאופיינים במחזור השלד המואץ. Bisphosphonate לא נשמר בשלד הוא התנקה במהירות מהמחזור על ידי הפרשת הכליות. בנוסף ליכולת שלהם לעכב הסתיידות, bisphosphonates לעכב התמוטטות hydroxyapatite, ובכך דיכוי ביעילות resorption העצם. XNXX זה המאפיין הבסיסי של bisphosphonates הוביל התועלת שלהם כסוכנים קליניים. לאחרונה, הוצע כי bisphosphonates גם לתפקד להגביל הן אוסטאובלאסט ו אפופטוזיס osteocyte.3 החשיבות היחסית של פונקציה זו עבור פעילות bisphosphonate אינו ברור כרגע.

שינוי המבנה הכימי של ביספוספונטים הרחיב את ההבדלים בין ריכוזי הביספוספונטים היעילים הדרושים לפעילות אנטי-ספיגתית ביחס לאלו המעכבים מינרליזציה של מטריצת העצם, מה שהופך את הריכוזים במחזור של כל הביספוספונטים המשמשים כיום בפרקטיקה קלינית לפעילים למעשה רק לעיכוב ספיגת השלד. .1 כפי שמוצג באיור 1, A, מבנה הליבה של הביספוספונטים שונה רק מעט מ- PPi בכך שהביספוספונטים מכילים פחמן מרכזי שאינו מסוגל להיזר; קבוצות הפוספטים האוגדות לפחמן מרכזי זה נשמרות. כמפורט באיור 1, B, ומבדיל מ- PPi, כמעט לכל הביספוספונטים בשימוש הקליני הנוכחי יש גם קבוצת הידרוקסיל המחוברת לפחמן המרכזי (נקרא עמדה R1). קבוצות הפוספט האגובות מספקות לביספוספונטים זיקה חזקה לגבישים של הידרוקסיפטיט בעצם (ונראים גם ב- PPi), ואילו מוטיב ההידרוקסיל מגביר עוד יותר את יכולתו של ביספוספונט לקשור סידן. באופן קולקטיבי, קבוצות הפוספט וההידרוקסיל יוצרות אינטראקציה שלישונית ולא בינארית בין הביספוספונט למטריצת העצם, ומעניקות לביספוספונטים את הספציפיות המדהימה שלהן לעצם.

אף על פי שקבוצות הפוספט וההידרוקסיל חיוניות לזיקה של ביספוספונט למטריצת העצם, החלק המבני הסופי (במצב R2) הקשור לפחמן המרכזי הוא הקובע העיקרי של עוצמתו של ביספוספונט לעיכוב ספיגת עצם. נוכחותם של קבוצת חנקן או אמינו מגדילה את העוצמה האנטי-ספיגתית של הביספוספונט ב -10 עד 10,000 ביספוספונטים שאינם מכילים ניטרוגן מוקדם, כגון אטידרונאט .1,6 מחקרים אחרונים (שתוארו בהמשך) מגדירים את המנגנון המולקולרי לפיו חנקן- המכילים ביספוספונטים מעכבים פעילות אוסטאוקלסטית.

תכונה פרמקולוגית קריטית של כל bisphosphonates הוא זיקה גבוהה ביותר שלהם, וכתוצאה מכך בתצהיר לתוך, יחסית יחסית לרקמות אחרות. זו זיקה גבוהה עבור מינרל עצם מאפשר bisphosphonates להשיג ריכוז מקומי גבוה לאורך השלד כולו. בהתאם לכך, ביספוספונטים הפכו לטיפול העיקרי בהפרעות השלד המאופיינות בשיפוץ שלדי מוגזם או לא מאוזן, שבו פעילויות אוסטאוקלסט ואוסטיובלסט אינן מצמידות בחוזקה, מה שמוביל לזיהום עצמות יתר של אוסטיאוקלאסט.

ביספוספונטים שאינם מכילים חנקן מוקדם (אטידרונאט, קלודרונאט וטילודרונאט) (איור 1, B) נחשבים לביספוספונטים מהדור הראשון. בגלל הדמיון המבני ההדוק שלהם ל- PPi, ביספוספונטים שאינם מכילים חנקן משולבים במולקולות של טריפוספט אדנוזין (ATP) שנוצר לאחרונה על ידי סינתטות RNA של אמינוציל סוג II, לאחר ספיגת אוסטאוקלסט משטח מינרל העצם. 1 הצטברות תוך תאית מבין האנלוגים ATP הלא-הידרוליזביים האלו הם ציטוטוקסיים לאוסטאוקלסטים מכיוון שהם מעכבים מספר תהליכים תאיים התלויים ב- ATP, מה שמוביל לאפופטוזיס של אוסטאוקלסט.

שלא כמו ביספוספונטים מוקדמים, ביספוספונטים מהדור השני והשלישי (אלנדרונאט, ריסדרונאט, איבנדרונאט, פמידרונאט וחומצה זולדרונית) כוללים שרשראות צדדיות המכילות חנקן (איור 2, ג). המנגנון שבאמצעותו ביספוספונטים המכילים חנקן מקדמים אפופטוזיס של אוסטאוקלסט הוא שונה מזה של הביספוספונטים שאינם מכילים חנקן. כפי שהודגם באלגנטיות במחקרים שנערכו לאחרונה, ביספוספונטים המכילים חנקן נקשרים ומעכבים את פעילותם של סינתז פירנזיל פירופוספט, אנזים מווסת מרכזי במסלול החומצה המבלונית הקריטי לייצור כולסטרול, סטרולים אחרים ושומנים איזופרנואידים 1 (איור 6,7, א). האנלוג הוא ככל הנראה פונקציה ישירה של יכולתם של ביספוספונטים לדבוק באופן סלקטיבי ולהישמר בתוך העצם לפני אנדוציטוזיס בתוך אוסטאוקלסטים במהלך פירוק מינרלים העצם בתיווך ועיכול מטריקס (איור 2, ב). לאור העובדה שכמעט כל החולים מקבלים כעת טיפול בביספוספונטים המכילים חנקן חזקים יותר ולא ביספוספונטים שאינם מכילים ניטרוגן, המשך סקירה זו מתמקד בסוג זה האחרון של ביספוספונטים.

תכונות קליניות נוספות

למרות שלא ניתן למדוד ישירות את האינדוקציה בתיווך ביספוספונט של אפופטוזיס של אוסטאוקלסט ישירות במסגרת הקלינית, נחשב הפחתה זמנית בסמנים ביוכימיים של ספיגת עצם (כלומר מוצרי התמוטטות אמינו וקרבוקסיל מסוג קולגן מסוג 1 בסרום ובשתן) לאחר התחלת ביספוספונט. פונדקאית סבירה יחסית של יעילות ועוצמה של ביספוספונט. דיכוי מקסימלי של ספיגת העצם מתרחש בתוך כשלושה חודשים מהתחלת הטיפול בביספוספונט דרך הפה הניתן מדי יום, שבועי או חודשי ונשאר קבוע בערך עם המשך הטיפול .3 הספיגה מדוכאת במהירות רבה יותר לאחר מתן ביספוספונט תוך ורידי (IV) מאשר לאחר הפה. טיפול ביספוספונט.

כפי שניתן לצפות, אורך הדיכוי הוא במידה רבה פונקציה של כוח bisphosphonate עבור מחייב מטריקס מינרליים, כך כי bisphosphonate חזק ביותר, zoledronic חומצה, במינון של 4 mg13 או 5 מ"ג (המינון שאושר על ידי מינהל המזון והתרופות [FDA] עבור אוסטאופורוזיס), 14 מדכא ביעילות סמנים ביוכימיים של ספיגת העצם עד לשנת 1 אצל נשים עם אוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר. למרות שחייה הביולוגית המדויקת של הביספוספונטים הנמצאים בשימוש בחנקן, נותרת עדיין נושא לדיון בעיקר בשל האתגרים הטכניים הנדרשים לקביעת רמות הביספוספונטים בשתן ובסרום, ההערכות לגבי אלנדרונט חזק של ביספוספונט מצביעות על מחצית חיים ביולוגית של יותר מ 10 שנים לאחר מנה אחת מנהטן IV.15

מאפיין קריטי השולט בפרמקולוגיה הקלינית של ביספוספונטים הוא זמינותם הביולוגית. כמעמד, ביספוספונטים הידרופיליים מאוד. לפיכך, הם נספגים בצורה גרועה ממערכת העיכול לאחר מתן אוראלי (בדרך כלל עם ספיגה של <1% למינון אוראלי), במקום עוברים הובלה תאית מכיוון שהם אינם ליפופיליים .16 יתר על כן, רק כ- 50% מהתרופה הנספגת היא באופן סלקטיבי. נשמר בשלד, ואילו השאר מוסר בשתן מבלי לעבור חילוף חומרים. צריכת השלד ושימור השלד תלויים בעיקר בגורמים המארחים (תפקוד הכליות, שיעור נפוץ של מחזור העצם וזמינות האתר המחייב) ועוצמת הביספוספונט למטריצת העצם .12 כמות הביספוספונט שנשמרת לאחר מתן אוראלי או IV משתנה מאוד בין המטופלים לבין על פני מצבים קליניים, והוא האמין בעיקר כמשקף שינויים במחזור העצם

מניעה קודמת עבור מטופלים רבים שנקבעו טיפול ביספוספונטים אוראלי הייתה אי הנוחות הקשורה לניהול אוראלי יומי (הדורש מהחולים להישאר זקופים למשך 30 דקות ולהימנע מאכילת מזון הן 2 שעות לפני והן לפחות 30 דקות לאחר בליעת הגלולה) עם סימפטומים של מערכת העיכול. ההתפתחות העדכנית יותר של תכשירים שווים פרמקולוגיים, המאפשרים מתן טיפול ביומפוזונאט פעם אחת לשבוע (alendronate או risedronate) או אפילו חודשי (yandronate או risedronate), השפיעו עמוקות על מרבית החולים, שהנוחות שלהם (ולפיכך דבקותם בטיפול) היתה בעיה מעלה את שיעורי ההיענות הגבוהים יותר. כמו כן, זמינותם של תכשירי IV (pamidronate, ibandronate וחומצה zoledronic), אשר עבור מרבית התנאים הקליניים דורשים מינון אפילו פחות שכיח, ביטלה את ההשפעות השליליות של מערכת העיכול של חלק מהחולים המנוהלים ביספוספונטים אוראליים, למרות ששיעור תגובות שלב אקוטי המאופיין בסימפטומים פוליים (חום נמוך, מיאלגיה וארתלרגיות, או כאבי ראש) גדל בחולים המקבלים טיפול IV ולא בטיפול ביספוספונט בעל פה. 17,18

תפקיד במרפאה קלינית

כאמור, ביספוספונטים מקדמים את האפופטוזיס של אוסטאוקלסטים העוסקים באופן פעיל בהשפלה של מינרלים על פני העצם. לפיכך, ביספוספונטים הפכו לטיפול העיקרי לניהול מצבי שלד המאופיינים בספיגת עצם בתיווך אוסטאוקלסט. ספיגה מוגזמת כזו עומדת בבסיס מספר מצבים פתולוגיים שעבורם משתמשים כיום בדרך כלל בביספוספונטים, כולל צורות מרובות של אוסטאופורוזיס (נעורים, לאחר גיל המעבר או לא רצוף [סנילי], המושרה על ידי גלוקוקורטיקואידים, הנגרמת על ידי השתלה, הנגרמת על ידי תנועה, וחסר אנדרוגן), מחלת Paget של עצם, osteogenesis imperfecta (OI), hypercalcemia, ממאירות גרורתית לעצם.

למרות שכל אחד מהביספוספונטים המכילים חנקן חזק יותר מהביספוספונטים שאינם מכילים חנקן, יכולתם לדכא פעילות אוסטאוקלסטית (כפי שהיא נמדדת על ידי סמנים ביוכימיים של מחזור העצם) משתנה. עם זאת, נותר לקבוע אם דיכוי מעולה של מחזור העצם רלוונטי למניעת שברים. ואכן, נתונים מצביעים על כך שהקפדה על טיפול ביספוספונט ארוך טווח, ולא על הביספוספונט הספציפי בו נעשה שימוש, היא הגורם החשוב ביותר בקביעת יעילות הטיפול להגבלת סיכון לשברים .19,20 לפיכך, מחקרים שבדקו הקפדה על טיפול ביספוספונט מציעים כי על ידי בהתייחס לדאגות המטופלים בנוגע לבטיחות התרופות ולעיתוי, רופאים יכולים לשפר באופן משמעותי את ההיצמדות .21 האם מינון שבועי או חודשי אוראלי של ביספוספונט מוביל לשיעורי דבקות גבוהים יותר אינו ידוע כרגע.

אוסטיאופורוזיס

המצב הקליני הנפוץ ביותר שבו משמש טיפול ביספוספונטים הוא אוסטאופורוזיס, מצב השלד המאופיין בחוזק העצם הנגוע, וכתוצאה מכך סיכון מוגבר לשבר. כפי שצוין קודם לכן, אוסטאופורוזיס היא מחלה הטרוגנית קלינית עם מגוון של מקורות, כולל אובדן הורמונים (לאחר גיל המעבר ו-חסך אנדרוגן), iatrogenic (glucocorticoid- induced ו להשתלות הקשורות), פיזית (immobility), גנטי (למשל, OI הקשורים). לעתים קרובות תנאים אלה חופפים בתוך חולים בודדים.

אוסטיאופורוזיס לאחר גיל המעבר מאופיין בחוסר איזון בין ספיגת עצם בתיווך אוסטאוקלאסט לבין עצמות עצם בתיווך אוסטאובלאסט, כך שגידול העצם עולה. חוסר איזון יחסי זה מוביל להקטנת מסת השלד, להידרדרות של המיקרו-ארכיטקטורה העצמית ולסיכון מוגבר לשבר. במהלך 2 השנים האחרונות, טיפול ביספוספונט הפך להתערבות קלינית מובילה עבור אוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר בגלל היכולת של bisphosphonates כדי לדכא באופן סלקטיבי פעילות osteoclast ובכך לעכב resorption העצם. הפחתת השברים ועלייה מתמשכת בצפיפות העצם הנראית בדרך כלל עם שימוש בביספוספונט, נובעת מירידה בתדר ההפעלה של יחידות שיפוץ חדשות שנוצרו על ידי אוסטאוקלסטים, עם שימור יחסי (לפחות בהתחלה) של פעילות אוסטאובלאסט. לפיכך, הייצוב הראשוני ושמירה של קישוריות trabecular לאפשר את משך התצהיר מינרליים משני על הפיגום המבני להיות ממושך, ובכך להגדיל את אחוז יחידות מבניים העצם להגיע לרמה מקסימלית של מינרליזציה. 22 עלייה זו של ממוצע של מידת מינרליזציה השלד ביסוד הן שיפורים בצפיפות העצם ואת הפחתת הסיכון לשבר לאחר טיפול ביספוספונט.

חשוב לציין כי תפקיד זה של ביספוספונטים התגבר בעקיפין על ידי סיום מוקדם של זרוע האסטרוגן והפרוגסטרון של יוזמת בריאות הנשים (WHI), בגלל החשש משיעור מוגבר של מחלת עורקים כליליים וסרטן השד בקרב נשים שקיבלו טיפול הורמונלי. עבור מרבית המטפלים והחולים, תוצאות ה- WHI הגבילו למעשה את הנוהג לטיפול באוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר בטיפול הורמונלי חלופי, למרות הראיות החזקות שהועברו ב- WHI ובמחקרים קודמים כי אסטרוגן יעיל מאוד במניעת שברים.

בקרב הביספוספונאטים דרך הפה, הוכח באופן מוחלט גם אלנדרונאט וגם ריסדרונאט כמפחיתים את מספר השברים בחוליות וברך, 24 התקדמות של עיוותים בחוליות ואיבוד גובה אצל נשים לאחר גיל המעבר עם אוסטאופורוזיס. 26 Ibandronate, פותח לאחרונה וזמין יותר הוכח כי הן בהכנות דרך הפה והן בהפריה הפחתה את הסיכון לשבר בחוליות, 24,27 אם כי אומדני גודל המדגם ששימשו לא אפשרו כוח מספיק כדי לזהות השפעה על שברים לא בחוליות ובירך. הפחתת סיכון השבר היחסי באתרים בחוליות, בירכיים ובחוליות אצל נשים לאחר גיל המעבר עם אוסטאופורוזיס ידוע לאחר 28 שנים של טיפול ביספוספונט.

הפחתות בשכיחות השברים מתרחשות לפני שינויים ניכרים (נמדדים על ידי רנטגן ספיגת רנטגן [DXA]) בצפיפות מינרלים של העצם (BMD), מה שמצביע על כך שהתייצבות מיקרו-ארכיטקטורת השלד הקיימת או ירידה במחזור העצם מספיקה להפחתת סיכון לשבר.31 מדי יום השימוש ב- alendronate במינונים של 10 מ"ג עד 10 שנים היה נסבל היטב ולא היה קשור לתוצאות שליליות של השלד. 32 בעוד שכמעט כל הניסויים באוסטיאופורוזיס בהם נעשה שימוש בביספוספונט השתמשו בנשים לאחר גיל המעבר, ניסויים כלליים שבדקו גברים עם אבחנה. מסת עצם נמוכה או אוסטאופורוזיס הראו תגובות דומות לטיפול בביספוספונט

במחקר זה, נשים לאחר גיל המעבר עם BMD נמוך (אך לא בהכרח עם אוסטאופורוזיס), טופלו באלנדרואט יומי עבור 5 שנים ולאחר מכן חולקו באקראי לקבלת אלנדרונאט או פלצבו למשך 5 שנים נוספות. נשים שהפסיקו טיפול באלנדרונאט היו בעלות מובהקות סטטיסטית, אם כי קטנה יחסית, ירידה ב- BMD וקשורה לגידול בסמנים ביוכימיים של מחזור העצם בהשוואה לנשים שהמשיכו בטיפול. 36 חשוב לציין כי לא נמצאו הבדלים משמעותיים בשברים לא-שברתיים או בכל השברים הקליניים; עם זאת, היה סיכון גבוה במעט (ו מובהק סטטיסטית) של שברים בחוליות קליניות בקבוצת הפלצבו (סיכון מוחלט, 2.9%), אך זה לא היה נקודת סיום ראשונית או משנית. מחקרים פורמליים על הפסקת האלנדרונאט עם כוח סטטיסטי נוסף להערכת שבר לאחר הפסקת הטיפול כנקודת קצה ראשונית או של ביספוספונטים אחרים עדיין לא קבעו כי לפחות חלק מהחולים עם אוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר, חופשת סמים יכולה להיות סבירה לאחר תקופה של טיפול ביספוספונט .

מחקרים ראשוניים השתמשו במינון יומי של ביספוספונטים; מחקרים שנעשו לאחרונה התמקדו במינון שבועי (alendronate and risedronate) או חודשי (יבול, ולאחרונה risedronate37), משטרי הטיפול האמינו כי הם בעלי שוויון פרמקודינמי למינון יומי של כל תרופה. עם זאת, כל המחקרים עד כה באמצעות טיפול ביספוספונט שבועי או חודשי של ביספוספונטים הסתמכו על סמנים חלופיים, כגון סמנים ביוכימיים של ספיגת עצם או שינויים ב- BMD שנמדדו על-ידי DXA, ולא בתוצאות שבר ראשיות, לקביעת היעילות. לעומת זאת, ניסוי העצם, שבו נמסר ליבנדרון אוראלי כל יום אחר למינונים של 12 בכל חודש 3, הפחית את השברים בחוליות עם מינון לסירוגין, 30 למרות ששטר המינון הזה לא אושר על ידי ה- FDA לטיפול באוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר. עם זאת, טיפול שבועי או חודשי לסירוגין הוא האמין להיות שווה ביולוגית למניעת שבר והפך להיות תקן של טיפול.

לאחרונה, הן איבנדרונאט והן חומצה זולדרונית אושרו לטיפול ב- IV לטיפול באוסטיאופורוזיס לאחר גיל המעבר. בעוד איבנדרואט מאושר עבור ניהול רבעוני, חומצה zoledronic מאושרת עבור הממשל פעם בשנה. במהלך תקופת המחקר של 3-Year והורדת שכיחות עם חומצה Zoledronic אחת לשנה (HORIZON) תקופת המחקר, ניהול IV שנתי של חומצה zoledronic הוביל לירידה משמעותית בחוליות (ירידה 70%), היפ (ירידה 41%), ו nonvertebral (25 עם ירידה משמעותית ב- BMD בעמוד השדרה המותני, בצוואר הירך ובצוואר הירך. 14 בנוסף, הטיפול בחומצה IV zoledronic בתוך 90 ימים של תיקון שבר בירך כירורגית וכעבור שנה לאחר מכן הוצג לאחרונה כדי להפחית את השכיחות של כל השבר הקליני החדש על ידי 35% ומצא קשר עם ירידה של 28% בתמותה. 38 בנוסף, בחולים שטופלו באלנדרונאט שבועי לפחות במשך 1 שנה, המעבר לחומצה הזולדרונית השנתית לא היה נחות מהמשך אלנדרונאט, היה המועדף על ידי חולים. 39 אם ההכנות הרביעי יהפוך ניסויים bisphosphonate המועדפת לניהול אוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר או af שבר בעצם הירך אינו ידוע. עם זאת, ברור כי משלוח bisphosphonate IV הוא שימושי במיוחד אם דבקות או סובלנות gastrointestinal היא מחסום לטיפול אוראלי או אם המטופלים מעדיפים את הנוחות היחסית של טיפול IV bisphosphonate.

לבסוף, מספר מחקרים התמקדו בתזמון מיטבי של הטיפול בביספוספונט לניהול אוסטאופורוזיס בשילוב עם גורמים תרופתיים אחרים עם פעילות שלד. אף על פי ששילוב של ביספוספונט עם אסטרוגן או מאפנן הקולטן האסטרוגן הסלקטיבי רלוקסיפן מוביל לעלייה מעט גדולה יותר ב- BMD בהשוואה לטיפול ב- bisphosphonate בלבד, אין נתוני ניסוי קליניים טובים על שיעורי שברים שתומכים בשימוש שגרתי בשילובים אלה .40,41 מחקרים אחרים העריכו חולים שקיבלו הורמון פרתירואיד בלוטת התריס (PTH) באורך מלא רקומביננטי באורך מלא (PTH) או קטע PTH 1 84 (teriparatide) .1 34 באופן כללי נראה כי טיפול קודם בביספוספונט מקהה את תגובת השלד האנאבולית המושרה על ידי PTH, כ עושה טיפול מקביל באמצעות ביספוספונט או PTH או טריפרדיד. 42 ההשפעות האנבוליות השלד החזקות ביותר נראות בחולים המקבלים טיפול PTH ראשוני ונשמרות לאחר מכן בטיפול ביספוספונט. 44

אוסטיאופורוזיס של גלוקוקורטיקואידים

בעוד bisphosphonates הפכו את הבחירה הטיפולית העיקרית לטיפול באוסטיאופורוזיס לאחר גיל המעבר, מעטים מכירים בכך שטיפול גלוקוקורטיקואי מוביל לאיבוד עצם. מחקר שנערך לאחרונה מצא כי רוב החולים שקיבלו טיפול ארוך טווח של גלוקוקורטיקואידים לא קיבלו הערכה רגילה של BMD ולא מרשם לתרופות כלשהן עבור ניהול אוסטאופורוזיס. 49 ניסויים קליניים רבים קבעו כעת כי ביספוספונטים יעילים מאוד להגבלת הפסדי עצם בחולים המקבלים גלוקוקורטיקואידים או השתלות . מחקרים שנעשו לאחרונה הראו שבחולים שקיבלו מינון יומי של לפחות 7.5 מ"ג של פרדניזון, אלנדרואט מנע אובדן עצמות בצורה יעילה יותר מאשר במטופלים עם מטופלים עם גלוקוקורטיקואידים בסיכון גבוה לשברים, כולל אלו של ויטמין D3. עם היסטוריה של שברים, אלה עם דלקת מפרקים שגרונית, או אלה שקיבלו מינונים גבוהים של גלוקוקורטיקואיד, טיפול ביספוספונטים הוא חסכוני. 50

לפיכך, אושר ריסדרונאט בארצות הברית הן למניעה וטיפול ב- GIO והן ל- alendronate לטיפול ב- GIO. שניהם יעילים יותר כאשר צריכת סידן וצריכת ויטמין D מספקות. כמו כן, הוכח כי טיפול IV ב- pamidronate או ibandronate מגביל את אובדן השלד מטיפול בגלוקוקורטיקואידים, 52,53 אם כי אף אחד מהם עדיין לא אושר לאינדיקציה זו. יש לציין כי מחקרים מרובים תיעדו כי טיפול ביספוספונט דרך הפה וגם IV מסוגל להגביל את אובדן העצם המתרחש לעיתים קרובות עם איבר מוצק 54 או השתלת מוח עצם.

לבסוף, מחקר שנערך לאחרונה הראה שחולים עם GIO שטופלו ב- teriparatide היו בעלי עלייה גדולה יותר ב- BMD בעמוד השדרה המותני ופחות שברים חדשים בחוליות מאשר חולים שקיבלו alendronate יומי במהלך 18 חודשים. XNXX אם טיפול ב- teriparatide צריך להחליף טיפול ביספוספונט כטיפול של בחירה עבור חולים עם אוסטאופורוזיס הוקמה אשר מקבלים טיפול ארוך טווח glucocorticoid נשאר ידוע.

אוסטיאופורוזיס של איובופורוזיס וגורמים אחרים לאובדן עצם חריף

מטופלים משותקים, כגון אלו עם פגיעה בחוט השדרה או אירוע מוחי, עוברים איבוד מהיר של העצם, מה שמוביל לסיכון מוגבר לשבר, יתר לחץ דם ולנפרוליטיאזיס. טיפול ב- 64 ו- pididronate (pendidronate) של 65 (pendidronate) הוכח על-ידי הפה (alendronate) ו- XNUMX (pnidronate), כדי להפחית את אובדן העצם ולהקטין את הסמנים הביוכימיים של ספיגת העצם. עם זאת, מספר הניסויים הקליניים שנערכו באמצעות שתי התרופות הללו נותר קטן. לפיכך, שכיחות השבר, שיעורי neferrolithiasis, בטיחות לטווח ארוך להישאר נקבעים.

בניגוד לאובדן העצם הכללי המתרחש לאחר אימוביליזציה, איבוד עצם פריפרוסטיטי מקומי חריף עם השתלת השתלות קשור הוא סיבוך תכופים בחולים שעברו arthroplasty הירך המלט הכולל. הן alendronate66 והן risedronate67 מקטינים את האובדן העצם הפריפרוסטטי של עצם הירך הפרוקסימלית, למרות שההשפעה ארוכת הטווח של טיפול ביספוספונטים בשמירה על שלמות השתל טרם דווחה.

מחלת Paget של העצם

בעוד שאוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר מאופיין באובדן עצם כללי כתוצאה מפעילות אוסטאוקלסטית מוגברת, מחלת פאג'ט של העצם כוללת אזור אחד או יותר של שיפוץ עצם מופרע, שבו ספיגת עצם מואצת באוסטאוקלסט ואחריה בתצהיר עצם בלתי מושלם בתיווך אוסטאובלסט .1 התמהיל שנוצר של עצם ארוגה ולאמלית בצורה גרועה גורם לעיתים קרובות לכאב, שברים ועיוותים חמורים, כולל קידה של עצמות ארוכות נושאות משקל, הגדלת גולגולת או עיוותים רבים אחרים בשלד. כאבן הפינה לטיפול במחלת פאג'ט בעצם, ביספוספונטים מדכאים עמוקות את ספיגת העצם המוגברת העומדת בבסיס המחלה, מה שמוביל בדרך כלל לנורמליזציה של רמות הפוספטאז אלקליין בסרום המשמשות למעקב אחר פעילות המחלה. אוראל (alendronate68 ו- risedronate69) ו- IV (pamidronate70 והחומצה הזולדרונית שאושרה לאחרונה 71) הביספוספונטים מאושרים על ידי ה- FDA לטיפול במחלת Paget של העצם והחליפו במידה רבה טיפולים קודמים שאושרו על ידי ה- FDA (ביספוספונטים וקלציטונין שאינם מכילים חנקן) כי יכולתם לדכא פעילות אוסטאוקלסטית עדיפה.

ביספוספונטים בממאירות

סוגי סרטן רבים הם אוסטאוטרופיים או גרורות אל השלד (כולל אך לא רק לממאירויות ראשוניות של השד, הערמונית, הריאה או הכליה) או לגדול בעיקר בתוך מח העצם (מיאלומה נפוצה), שבה הגידול הזה מוביל לעיתים קרובות ליתר יתר לחץ דם, כאבי עצמות, שלדי שלד, שברים פתולוגיים. ואכן, השלד הוא האתר הנפוץ ביותר של מחלת גרורות, ו- 90% או יותר מחולים עם סרטן מתקדם מפתחים נגעים שלדיים. 73

סרטן השד

עבור חולים עם סרטן שד גרורתי לעצם, הוכח כי טיפול בתכשירי IV של פמידרונאט, 74 חומצה זולדרונית, 76 ו- ibandronate77,78 מקלים באופן משמעותי על כאבי שלד ומפחית סיבוכים בשלד. מבין הביספוספונטים המכילים חנקן דרך הפה, רק איבנדרונאט (הניתן במינון יומי של 79 מ"ג) היה יעיל להפחתת כאבי עצמות והגבלת סיבוכי השלד של סרטן השד. 50

בין אם השימוש ביספוספונטים יש תפקיד נלווה בטיפול בנשים עם סרטן השד, אך אין עדות לגידולים בשלד, אך כעת עולה מהממצאים הפרובוקטיביים כי נשים עם סרטן שד הניתנות להפעלה קלינית מוגבלת, שקיבלו Clodronate עבור 2 שנים, הפחיתו באופן משמעותי התפתחות גרורות בעצמות בעת קבלת טיפול ביספוספונט, כמו גם הפחתה בתמותה הכוללת כאשר הם היו במעקב במשך 6 שנים. 82 למרות טיפול bisphosphonate לנשים שקיבלו טיפול הורמונלי של סרטן השד קיבל פחות תשומת לב, את התפקיד החשוב של הגבלת מחזור העצם כדי לשמור על שלמות השלד (במיוחד בקרב נשים לפני גיל המעבר, אשר מחסור באסטרוגן פרמקולוגי כבר הציג לאחרונה. 83 אופטימלי אסטרטגיות bisphosphonate ניהול המתאים למספר רב של משטחי אבלציה פרמקולוגיים זמינים להישאר נקבעים, למרות zol (4 מ"ג בכל 6 חודשים) 84 הוכח לאחרונה על מנת למנוע אובדן עצמות אצל נשים לפני גיל המעבר המקבלות טיפול מבוסס אנדוקריני לסרטן שד רגיש להורמון. כמו כן, אצל נשים לאחר גיל המעבר, שסבלו מסרטן שד מוקדם בהורמון, הוצגה לאחרונה ricedronate אוראלית שבועית שמטרתה למנוע איבוד מסת עצם אצל אלו שקיבלו טיפול מעכבי ארומטאז. 85

סרטן הערמונית

סרטן השד מאופיין בנגעים אוסטאוליטיים, אך גרורות השלד מסרטן הערמונית תוארו כאוסטאובלסטיות. לאחרונה הוכר התפקיד של ספיגת עצם מוגברת בסרטן ערמונית גרורתי .86 בקרב הביספוספונטים, הוכחה רק חומצה זולדרונית כמפחיתה אירועים הקשורים לעצם השלד בגברים עם סרטן ערמונית עקב הורמונים, 87,88 עם הפחתת סיכון מוחלטת. של 11% לאחר שנתיים בהשוואה לפלצבו.

כמו אצל נשים העוברות אבלציה הורמונלית כימית, גברים עם סרטן הערמונית עם תגובה הורמונלית המקבלים טיפול מניעת אנדרוגן יכולים להפיק תועלת משימוש ביספוספונט. בעוד טיפול IV pamidronate מנע איבוד עצם הן בירך והן בעמוד השדרה אצל גברים עם סרטן ערמונית לא-מתמטיקאי שקיבל טיפול גונדוטרופין בהפרעות הורמונולוגיות, 89 הוכיח לאחרונה מנה שנתית אחת של חומצה IV zoledronic, שמובילה לעליות בשדרה ובירך BMD (במקום הירידות שנצפו בחולים שקיבלו פלצבו). תוצאות אלו מראות כי טיפול ביספוספונט שנתי של IV יכול להיות תוספת שימושית לשמירה על שלמות השלד ב- MenXNXX המקופלות על ידי אנדרוגן, והן דומות לתוצאות המתקבלות עם לוח מינון שכיח יותר. 90 risedronate אוראלי במינון יומי של 91 mg הוכח לאחרונה כדי למנוע אובדן BMD בירך וקשורה לעלייה של 2.5% בעמוד השדרה המותני. 4.9

מיאלומה נפוצה

במיאלומה נפוצה, התפשטות משובטים של תאי פלזמה ממאירים בחלל מוח העצם מביאה לאוסטיאוליזה ולהרס שלד, מהווה חלק גדול מהתחלואה הקשורה למחלה. מחקרים מרובים הראו כי גם לפמידרונאט וגם לחומצה הזולדרונית יש תפקיד פליאטיבי חשוב בהפחתת השכיחות של היפרקלצמיה ואירועים הקשורים לעצם השלד הקשורים למיאלומה, 93 - 95 הצבת ביספוספונטים של IV במרכז הטיפולים הנוכחיים למניעה וטיפול הקשורים למיאלומה. מחלת עצם. נכון לעכשיו, אין נתונים שתומכים בטיפול בביספוספונט לחולים עם מיאלומה מחכה, מיאלומה ללא מחלת עצם קשורה, או גמופתיה חד-שבטית בעלת משמעות לא קבועה, וגם טיפול בביספוספונט אוראלי אינו מומלץ לניהול מחלת שלד הקשורה למיאלומה.

בהתחשב בכך שחולים עם מיאלומה נפוצה הם בעלי ההיארעות הגבוהה ביותר של ה- ONJ בקרב כל החולים האונקולוגיים המקבלים טיפול ביספוספונטים, הבחירה של ביספוספונטים, מינון ומשך הטיפול הייתה מוקד דיון רב, תוך צבירה בהנחיות הקליניות של האגודה האמריקאית לקליניקה OncologyXNXX, ולאחרונה, הצהרת קונצנזוס של Mayo Clinic Myeloma GroupXNXX על בסיס סקירה מקיפה של הספרות המתפתחת. בהצהרת הקונצנזוס של Mayo, החולה החודשי של pamidronate (בשל הסיכון הגבוה יותר ללקות בחולים שזכו בחומצה זולדרונית) היה מועדף, עם הפסקת הטיפול לאחר 96 שנים, אם המטופלים הגיעו לרמיסיה ולא נזקקו לטיפול נוסף במיאלומה. אם טיפול פעיל עדיין נדרש, pamidronate ניתן להמשיך על לוח זמנים מופחת של כל 97 חודשים. אף כי קבוצת העבודה הבינלאומית של מיאלומה נפצה בדרך כלל עם הצהרת הקונצנזוס של Mayo, הקבוצה הציעה שטיפול ב- pamidronate יכול להיפסק לאחר שחולה נמצא ב- 2 בשנה של הפוגה קלינית, וכי לא נקבע לוח זמנים של מינון מופחת. 3 לכן, למרות שהביספוספונטים נותרו היבט חשוב של הגישה הפרמקולוגית למחלת עצם מיאלומה, שאלות לגבי השימוש האופטימלי שלהם נשארים.

ממארויות אחרות

השימוש ב- bisphosphonates בממאירויות אחרות, פחות או יותר גרורות לעצם, כגון קרצינומה של תאי הכליה, הוכח על מנת לעכב את ההתקדמות וההתקדמות של מחלת השלד, 99 מצביע על כך שחולים עם תנאים קליניים נפוצים פחות להשפיע על השלד יכולים גם להפיק תועלת מביספוספונט טיפול. עם זאת, כיום, נתונים מוגבלים תמיכה בנתוני שימוש שגרתי של טיפול ביספוספונטים לממאירויות אחרות.

טיפול ביספוספונטים לילדים

אף על פי שנעשה שימוש נרחב בביספוספונטים אצל מבוגרים, במהלך העשור האחרון הם הפכו לעמוד התווך העיקרי לטיפול ב- OI, הפרעת שלד תורשתית המאופיינת במסת עצם מופחתת ושבירות קשה, בדרך כלל כתוצאה ממוטציות בגנים של קולגן מסוג I. משטר שפותח על ידי Glorieux100 של פמידרונט IV מחזורי (הניתן במחזורים של 3 ימים כל חודשיים עד 2 חודשים במינון שנתי של 4 מ"ג לק"ג) שימש בהצלחה ביותר, מה שהוביל לעלייה של 9% בעובי קליפת המוח, 88%. עלייה בנפח העצם הטרבקולרי, 46 ושיפור משמעותי במצב התפקודי. לאחרונה, מספר מחקרים הוכיחו כי אלנדרונאט אוראלי יכול גם להוביל לעלייה משמעותית ב- BMD ויכול להגביל שברים ב- OI המשפיעים על ילדים .101 למרות שהמנגנון המדויק שבאמצעותו ביספוספונטים מגבילים שברים ב- OI אינו ידוע, ניתוח היסטומורופומטרי של דגימות ביופסיה של העצם אינו ידוע. מחולים עם OI מדגימים שיעורי מחזור עצם מוגברים כתוצאה מגידול באוסטאוקלסט ביחס לפעילות אוסטאובלסטים, מה שמוביל לאובדן כולל של עצם בכל מחזור שיפוץ .102 על ידי עיכוב ספציפי של ספיגת עצם בתיווך אוסטאוקלסט, ביספוספונטים מאפשרים ככל הנראה אוסטאובלסטים היוצרים עצם יותר זמן. לקידום היווצרות עצם, אם כי במסגרת מטריצת קולגן לא תקינה. ואכן, ניתוחים היסטומורומפטומטריים של דגימות ביופסיה של קרסט האיילוס מחולים עם OI שקיבלו טיפול ב- pamidronate הראו עלייה בעובי קליפת המוח ובמספר הטרבקולות אך ללא עלייה בעובי הטרבקולרי .104

למרות שהטיפול בביספוספונטים מבוסס היטב על OI בילדים, הנתונים מוגבלים על יעילות ועל הסיכון לפגיעה כאשר משתמשים בביספוספונטים בילדים עם אוסטאופורוזיס משני למחלה כרונית (כגון סיסטיק פיברוזיס, דלקת מפרקים שגרונית לנוער או אנורקסיה נרבוזה) או באלה שהיו להם כוויות קשות. סקירה שיטתית של טיפול ביספוספונטים לילדים ולמתבגרים עם אוסטאופורוזיס משני הסיקה כי עדויות מועטות מדי לתמיכה בביספוספונטים כטיפול סטנדרטי, למרות שהטיפול בתקופות של 3 שנים או פחות נראה כי הוא נסבל היטב. 107 מחקרים בנויים היטב לפתח הנחיות ברורות כדי לאבחן ולטפל בכל צורה של אוסטאופורוזיס בילדים. 108

לבסוף, בהתחשב בחצי החיים השלדיים הארוכים של bisphosphonates וראיות לכך שניתן למצוא דלקת שתן עד דגימות שתן עד 8 שנים לאחר הטיפול, הטיפול ב- 109 מוצדק כאשר בוחנים טיפול ב- bisphosphonate עבור מתבגרים או נערות צעירות שיגיעו לבגרות פוריות בתוך עשור של טיפול. נכון לעכשיו, נתונים אנקדוטליים מוגבלים בלבד העריכו את הבטיחות של pamidronateXNXX לטווח ארוך או טיפול ביספוספונט אחר במהלך התפתחות העובר.

Bisphosphonates בקליניקה בפועל משמשים לטיפול אוסטאופורוזיס, מחלת Paget של העצם, גרורות עצם, מיאלומה נפוצה, ועוד בעיות בריאות עם עצמות שבירות. למרות ביספוספונטים מומלץ כאחד הטיפולים השורה הראשונה עבור אוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר, מחקרים דנו בעבר את ההשפעות השליליות של סוג זה של תרופות / תרופות. זה חיוני עבור המטופלים לדבר עם הרופא שלהם לגבי אפשרויות הטיפול עבור הפציעות שלהם ו / או תנאים.

ד"ר אלכס Jimenez DC, תובנה CCST

דאגות קליניות הקשורות בטיפול ביספוספונט

Osteonecrosis של הלסת

בין אירועים קליניים פוטנציאליים הקשורים לשימוש ביספוספונטים, אף אחד לא זכה לתשומת לב רבה יותר מאשר ב- ONJ. כפי שנבדקו על ידי Woo et al, 111 כמעט כל מקרי ה- ONJ (94%) תוארו בחולים שקיבלו מינון גבוה של ביספוספונטים IV (בעיקר חומצה זולדרונית ופמידרונט) לתנאים אונקולוגיים. השכיחות בחולים עם מיאלומה נפוצה בין 7% ל- 10%, כאשר עד ל- 4% מהחולים עם סרטן השד התפתחו ONJ.111,112 לאחרונה, עם זאת, לוח זמנים מופחת של מינון בחולים עם מיאלומה, שבו IV bisphosphonate ניתן לחודש עבור 1 שנה ולאחר מכן כל 3 חודשים לאחר מכן, הוצגה כדי להפחית את השכיחות של ONJ בהשוואה עם bisphosphonate חודשית עירויים. 113

בעוד שכיחות ה- ONJ מוערכת ל- 1 ל- 10 לחולי אונקולוגיית 100, הסיכון ל- ONJ נראה נמוך משמעותית בקרב חולים שקיבלו טיפול ביספוספונטים אוראלי לאוסטיאופורוזיס, עם שכיחות משוערת של 1 ב- 10,000 ל- 1 בטיפול בחולה 100,000 שנים, למרות שאומדן זה מבוסס על נתונים לא מלאים. 114 גורמי סיכון קשורים הם היגיינה אוראלית ירודה, היסטוריה של טיפולי שיניים או שימוש בתותבת, וחשיפה ממושכת למינונים גבוהים של ביספוספונט IV. 115,116 האם טיפול כימותרפי או שימוש בגלוקוקורטיקואיד מוביל סיכון מוגבר של ONJ אינה ידועה. 117 לאחר שהוקם, טיפול ONJ הוא תומך במידה רבה, עם שטיפות פה חיטוי, אנטיביוטיקה, והפרדה כירורגית מוגבלת כנדרש המוביל לריפוי ברוב המקרים. 118 למרות הנחיות מבוססות ראיות בשלב זה לא היה שהוקמה עבור כל ממאירות אחת או bisphosphonate, תשומת לב קפדנית היגיינת שיניים כולל cav בעל פה יש לבחון את הבדיקות לגבי בעיות רפואיות פעילות או צפויות, הן לפני התחלת ביספוספונטים והן לאורך הטיפול.

למרות ששימוש בביספוספונטים והתפתחות ה- ONJ נקשרו באופן זמני, הקשר הסיבתי לא זוהה. לפיכך, למרות הספרות המדעית המתפתחת שפיתחה מאז הקשר בין טיפול ביספוספונטים ל- ONJ דווח לראשונה על 2003,119 שאלות יסוד רבות שנותרו ללא מענה. כצעד ראשון בתהליך זה, כוח משימה שהתכנסה על ידי האגודה האמריקנית לחקר העצם והמינרלים, סיפקה לאחרונה הגדרה סטנדרטית של ONJ כנוכחות של העצם שנחשפה באזור המקסיפלופסיאלי, שאינה מרפאת בתוך 8 שבועות לאחר הזיהוי על ידי בריאות טיפול במחקרים קליניים ובעלי חיים פרה - קליניים, וכן ניסויים קליניים מתוכננים היטב, נחוצים הן לזיהוי חולים והן להגדלת הסיכון הקליני. הסיכון להתפתחות של ONJ ועוד יותר להבין את הקשר בין טיפול bisphosphonate ו ONJ.

פרפור פרוזדורים

בנוסף לדאגה ל- ONJ, חשש נוסף עם טיפול ביספוספונט, אשר לאחרונה בא לידי ביטוי, הוא פרפור פרוזדורים. במחקר ה- HORIZON Fracture Crrial, שבו המטופלים טופלו מדי שנה בחומצה IV zoledronic, נצפתה עליה מובהקת סטטיסטית בשכיחות של פרפור פרוזדורי חמור (שהוגדר כאירועים שהביאו לאשפוז או ליקוי או לפי סכנת חיים). 14 האטיולוגיה של חריגה אלקטרו-אסיולוגית זו אינה ידועה. אם ההכנות Bisphosphonate אחרים קשורות עם שיעורי מוגברת של פרפור פרוזדורי אינו ידוע כרגע, אבל ניתוח פוסט פוסט האחרונות של נתונים מן התערבות התערבות טריאלסוקס XNXX וממחקר גדול מבוססי אוכלוסיה Study120 מציע קשר בין הממשל alendronate ו גדל מעט השכיחות של פרפור פרוזדורים, למרות שמחקר גדול יותר המבוסס על אוכלוסיה, לא הראה כל עדות לסיכון מוגבר לפרפור פרוזדורי או לרפרף עם שימוש באלנדרונט. 121 עד כה, החששות לגבי פרפור פרוזדורים אינם מתפשטים לחולים המקבלים risedronate, 122 לא היה שיעור מוגבר של פרפור פרוזדורים לראות את הניסוי שבץ חוזר חוזר, שבו חולים קיבלו IV zoledronic חומצה לאחר שבר בירך. 123 ברור, מחקרים נוספים לבחון את הקשר הפוטנציאלי בין השימוש bisphosphonate ופרפור פרוזדורים מוצדקות, כמו גם דיונים ממוקדים בין רופאים לחולים המתבצע כיום עם התחלת טיפול ביספוספונטים או התחשבות בו.

דיכוי יתר של מחזור העצמות

מכיוון שביספוספונטים מעכבים פעילות אוסטאוקלסטית, היה חשש מסוים כי טיפול ממושך בביספוספונט מוביל ל"עצם קפואה ", המאופיינת בדיכוי יתר של שיפוץ עצם, בפגיעה ביכולת לתקן מיקרו-שברים בשלד, ובגדילות שבריריות שלד. למרות שנמצאו שיעורים מוגברים של מיקרו-שברים אצל כלבים שטופלו במינונים גבוהים של ביספוספונטים, 124 נראה כי ממצא זה אינו שכיח בקרב נשים שלאחר גיל המעבר עם אוסטאופורוזיס שטופלו בביספוספונט אוראלי או IV, 22,125 אם כי מקרים בודדים של דיכוי חמור של עצם שברים קשורים דווחו .126,127 עם זאת, משך הטיפול האופטימלי בביספוספונט לאוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר, וכמעט כל התנאים האחרים בהם משתמשים בביספוספונטים, נותר לא ברור.

היפוקלצמיה

Hypocalcemia לאחר מינון bisphosphonate בדרך כלל בעקבות IV אינפוזיה יכול להתרחש בחולים עם שיעור גבוה של אוסטיוקלאסט בתיווך resorption עצם (כגון בחולים עם מחלת Paget או עצם של XXXXXX), היפופאתירואידרואידזם לא מזוהה בעבר, 128 לקוי תפקוד הכליות , או hypovitaminosis D לפני הטיפול. 129 הטיפול הוא תומך במידה רבה, עם סידן וויטמין D ספקים לפי הצורך.

תגובה דלקתית חריפה

כ -10% עד 30% מהחולים המקבלים עירוי ביספוספונט המכיל חנקן יחוו בתגובת פאזה חריפה, המאופיינת לרוב בפירקסיה חולפת עם מיאלגיות קשורות, ארתרלגיות, כאבי ראש ותסמינים דמויי שפעת. שיעור זה יורד ביותר ממחצית בכל עירוי שלאחריו, כך שנמצא שיעור של 2.8% לאחר העירוי השלישי בניסוי HORIZON.14 התגובה לשלב החריף מאמינה כתוצאה מייצור ציטוקינים דלקתי על ידי דם היקפי ?? תאי T.132 טיפול מקדים באנטגוניסטים של קולטן היסטמין או נגד תרופות נגד חום יכול להפחית את השכיחות ואת חומרת הסימפטומים בקרב חולים רגישים. לעיתים קורטיקוסטרואידים מועילים.

תופעות לוואי נדירות יחסית של טיפול ביספוספונטים, אשר על הרופאים להיות מודעים אליו, הן דלקת בעינים (דלקת הלחמית, דלקת החניכיים, דלקת המפרקים וסקלריטיס). סיבוך זה נמצא להתרחש הן עם טיפול bisphosphonate אוראלי והן IV. במחקר הרטרוספקטיבי הגדול ביותר עד כה, שכיחות של כ- 0.1% נמצאה בחולים שטופלו ב- risedronate אוראלי. 133 למרבה המזל, תסמיני העין בדרך כלל נפתרים תוך מספר שבועות לאחר הפסקת הביספוספונט.

כאב שריר-שלד חמור

למרות כל ההכנות bisphosphonate אוראלי ו- IV ברשימה שרירים השלד והשרירים כאפקט שלילי פוטנציאלי המידע המרשם שלהם, ה- FDA לאחרונה הוציא התראה המדגישה את האפשרות של כאב שריר-שלד חמור, מסכן שיכול להתרחש בכל שלב לאחר תחילת הטיפול bisphosphonate. 134 זה כאב שריר-שלד חמור היה שונה מתגובת השלב החריף שתוארה קודם לכן. פחות מ 120 מקרים דווחו על ידי 2002 מאוחר עבור alendronate ו אמצע 2003 עבור risedronate בסך הכל. XNXX בשלב זה, שני גורמי הסיכון ואת השכיחות של תופעות לוואי אלה אינם ידועים.

סיבוכים אפשריים אחרים של טיפול ביספוספונטים

סיבוכים אחרים הקשורים לשימוש של טיפולי bisphosphonate אוראלי ו- IV מוכרים היטב. גירוי ושחיקה הוושט יכול להתרחש עם טיפול bisphosphonate אוראלי, במיוחד בחולים עם מחלת ריפלוקס gastroesophageal ידוע או קפדנות ושטתי. תחזוקה קפדנית של יציבה זקופה עבור 30 ל- 60 דקות לאחר בליעה עם כוס מלאה של מים, בהתאם bisphosphonate אוראלי, ואת השימוש בהכנות שבועיות ולא יומיות הן צפויים להגביל את הסיכון של תופעות לוואי. עבור חולים שאינם מסוגלים לסבול bisphosphonates אוראלי, ההכנות הרביעי (כפי שצוין קודם לכן) כיום ה- FDA אישר ולא קשורה גירוי gastroesophagage.

מינון ביספוספונטים ושיעורי אינפוזיה צריכים להיות מותאמים לחולים עם אי ספיקת כליות בינונית עד חמורה. אם משתמשים בחולים עם ערכי חיסול קריאטין נמוך מ 30 מ"ל / דקה, bisphosphonates יש להשתמש בזהירות. במיוחד בחולים המקבלים IV ההכנות, bisphosphonates יכול להוביל להידרדרות מהירה של תפקוד הכליות, 136,137 סביר בגלל הצטברות המקומית שלהם בכליה. בחולים עם אי ספיקת כליות המקבלים טיפול ביספוספונט IV, יש לקבוע את תפקוד הכליות הן לפני ואחרי ניהול התרופות. בחולים עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני, ביספוספונטים אוראליים לעיתים רחוקות מובילים להידרדרות נוספת בתפקוד הכלייתי, ככל הנראה בגלל הקליטה הלקויה שלהם על פני מערכת העיכול, ובכך מוגבלת הזמינות הביולוגית לטווח קצר.

שאלות שלא נפתרו

Bisphosphonates כבר ולהמשיך לשמש לתנאים אחרים ללא אישור מאושר על ידי ה- FDA לטיפול. כאמור, אלה כוללים אוכלוסיות ילדים שונות עם מסת עצם נמוכה, שברי אירועים, וחוסר תנועה ממושך. נשים רבות לפני גיל המעבר עם אוסטיאופניה רדיוגרפית או אוסטאופורוזיס ללא שברים ונשים לאחר מנופאוזה עם אוסטאופניה אך ללא שברים מקבלים כיום טיפול ביספוספונט. עד שמחקרים נוספים יטפלו בשאלות הקליניות החשובות הללו, חשוב להודיע ​​לחולים כאלה, כי כיום אין בידינו נתונים מספיקים מניסויים קליניים מבוקרים היטב, כדי לקבוע את היתרונות או הסיכונים המוטלים על התערבויות פרמקולוגיות אלו.

תפקיד של סידן וויטמין D

למרות הכוונות הטובות של מתרגלים רבים להגביל את השברים במטופליהם על ידי הנהגת טיפול bisphosphonate, את החשיבות של הבטחת מספיק ויטמין D צריכת סידן הן לפני ואחרי התחלת טיפול bisphosphate הוא התעלם לעתים קרובות. Hypovitaminosis D שכיח בקרב אוכלוסיות חולים רבות, אשר גם prescribed טיפול bisphosphonate והוא נפוץ במיוחד בקרב חולים מבוגרים אשר לעתים קרובות יש חשיפה לשמש מוגבלת, צריכת מזון מופחתת, או כל פגיעה בכליות. זה חוסר ויטמין D או חוסר מגבלות ספיגה תזונתי של סידן, המוביל hyperparathyroidism משני ואובדן סידן השלד כדי לשמור על normocalcemia. לפיכך, בקרב נשים מבוגרות עם אוסטאופורוזיס, ההתמדה של hyperparathyroidism משנית קהה את העלייה BMD בעמוד השדרה המותני בתגובה alendronate בשבוע. 138 למרות הנתונים הקיימים כיום מציעים אין הסכמה על רמות בסרום אופטימלי של 25-hydroxyvitamin D, רמה של 30 ng / mL (75 nmol / L) או יותר נחשב בדרך כלל מספיק; שינויי ויטמין D מתרחשת רק כאשר רמות גבוהות יותר מ 150 ng / mL (374 nmol / L). 139 לסקירה מלאה יותר של תפקיד ויטמין D בשמירה על בריאות השלד ועל המלצות להחלפת ויטמין D, עיין ב סקירה מעולה לאחרונה על ידי Holick.139

למרות שההנחיות לשמירה על רמות ויטמין D אופטימליות השתנו באופן מהותי מכיוון שאנו מעריכים כי חוסר וחסר בוויטמין D משפיעים על חלק גדול בהרבה מהאוכלוסייה מכפי שהוכר קודם לכן, ההמלצות על צריכת סידן אופטימלית שונו רק מעט מאז שהתייחס אליו הפאנל שכונס על ידי המכונים הלאומיים לבריאות בשנת 1994.140. 1000 הפאנל הגיע למסקנה כי צריכת סידן אופטימלית נאמדת בכ- 1500 מ"ג לד"ש הן עבור נשים לפני גיל המעבר והן לאחר גיל המעבר שקיבלו טיפול חלופי באסטרוגן ו- 65 מ"ג / ד עבור נשים לאחר גיל המעבר שלא קיבלו אסטרוגן. על פי הערכות, גברים מתחת לגיל 1000 דורשים 65 מ"ג לדו סידן וגברים מעל גיל 1500 דורשים 140 מ"ג לדו. 1000 המלצות עדכניות נוספות של הקרן הלאומית לאוסטאופורוזיס הציעו צריכת סידן של 50 מ"ג לדו לשני הגברים. ונשים מתחת לגיל 1200, עם עלייה ל- 50 מ"ג / ד מגיל 141 ואילך. 142 המלצות אלה עולות בקנה אחד עם המלצות המועצה למזון ותזונה של המכון לרפואה. 140,142 המלצות נוספות על צריכת סידן בילדים מפורטות הן בהנחיות המכון הלאומי לבריאות והן במכון הרפואה. XNUMX

סיכום

מאז ההקדמה שלהם לתרגול קליני, ביספוספונטים שינו את הטיפול הקליני במערך של הפרעות בשלד המאופיינות בתיאור עצמות יתר של עצמות אוסטיאוקלאסט. בהתאם לכך, השימוש המדוייק והישיר בביספוספונטים מעניק יתרון קליני מובהק למטופלים שנבחרו בקפידה, אשר עולים על הסיכונים הכרוכים בשימוש ביספוספונטים. שמירה על כמות מספקת של סידן וויטמין D הינה הכרחית עבור כל החולים המקבלים טיפול ביספוספונט.

תודות

אנו מודים לג 'יימס מ' פיטרסון על סיוע עם הדמויות.

ההכנה של מאמר זה נתמך על ידי מאיו קריירה פיתוח פרס ד"ר דרייק.

ד"ר חוסלה קיבל תמיכה מחקרית מפרוקטר אנד גמבל וכיהן במועצה המייעצת של נוברטיס.

מילון מונחים

• ATP - טריפוספט אדנוזין
• BMD - צפיפות העצם
• DXA - אנרגיית רנטגן כפולה באנרגיית רנטגן
• ה- FDA - מזון ותרופות
• GIO - גלוקוקורטיקואיד המושרה אוסטאופורוזיס
• HORIZON - תוצאות בריאות מופחת מופחתת עם חומצה Zoledronic פעם בשנה
• IV - תוך ורידי
• OI - osteogenesis imperfecta
• אוסטין - אוסטיונקרוזיס של הלסת
• PPi - pyrophosphate אנאורגני
• PTH - הורמון הפרתרואיד
• WHI - יוזמת בריאות האישה

הערות שוליים

הדפסים בודדים של מאמר זה אינם זמינים.

על פי המאמר לעיל, למרות שהשימוש בביספוספונטים בפרקטיקה הקלינית מספק לאנשי מקצוע בתחום הבריאות אפשרויות טיפול חדשות להפרעות שלד, עדיין נדרשים מחקרים נוספים. מידע שהופנה מהמרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה (NCBI). היקף המידע שלנו מוגבל לכירופרקטיקה כמו גם לפציעות ומצבים בעמוד השדרה. כדי לדון בנושא, אל תהסס לשאול את ד"ר חימנז או ליצור איתנו קשר בכתובת 915-850-0900 .

אושר על ידי ד"ר אלכס Jimenez

 

נושאים נוספים: כאב גב חריף

כאב גבזהו אחד הגורמים השכיחים ביותר לנכות וימי החמצה בעבודה ברחבי העולם. כאבי גב הם הסיבה השנייה בשכיחותה לביקורים במשרדי רופאים, ומספרם נותר רק בזיהומים בדרכי הנשימה העליונות. כ- 80 אחוז מהאוכלוסייה יחוו כאבי גב לפחות פעם אחת במהלך חייהם. עמוד השדרה הוא מבנה מורכב המורכב מעצמות, מפרקים, רצועות ושרירים, בין רקמות רכות אחרות. מסיבה זו, פציעות ו / או מצבים מחמירים, כגון דיסקים, יכול בסופו של דבר להוביל תסמינים של כאבי גב. פציעות ספורט או פציעות תאונות דרכים הם לעתים קרובות הגורם השכיח ביותר של כאבי גב, עם זאת, לפעמים הפשוטה ביותר של תנועות יכול להיות תוצאות כואבות. למרבה המזל, אפשרויות טיפול אלטרנטיביות, כגון טיפול כירופרקטי, יכולות לעזור להקל על כאבי גב באמצעות שימוש בהתאמות השדרה ומניפולציות ידניות, ובסופו של דבר משפרות את תחושת הכאב.

 

EXTRA חשוב נושא: כירופרקטיקה היפ כאב טיפול