נוירולוגיה תפקודית: מולקולות אחרות בגלוטמט

מחקרים קודמים מצביעים על כך ש-L-אספרטאט, כמו L-גלוטמט, מעורר פעילות מעוררת על נוירונים. L-aspartate מתפקד עם L-glutamate בשלפוחיות הסינפטיות של סינפסות מעוררות אסימטריות. אבל, הריכוז הכולל של אלה במוח האנושי (0.96-1.62 ?מול/גרם משקל רטוב), הריכוזים החוץ-תאיים שלהם בקליפת המוח כפי שנמדד במיקרודיאליזה (1.62 ?M ל-L-aspartate ו-9.06?M ל-L-גלוטמט) והאספקה ​​שלהם על פי אימונוהיסטוכימיה מצביעות על כך ש-L-אספרטאט נמצא בכמות נמוכה משמעותית מ-L-גלוטמט. יתר על כן, L-aspartate הוא אגוניסט רב עוצמה עבור קולטני NMDA אך לא עבור iGluRs אחרים עם EC50 גבוה רק פי שמונה מזה של L-glutamate. EAATs אשר ממלאים תפקיד מהותי בספיגת כל ה-L-גלוטמט המשוחרר שלפוחית ​​במערכת העצבים המרכזית (CNS) דורשים גם ניצול של L-aspartate. L-אספרטאט הוא אולי פחות חיוני כמו L-גלוטמט המחובר לפעילות המעוררת הכוללת הקשורה ל-iGluRs. לצד תפקידו כנוירוטרנסמיטר, כאמור, L-aspartate נחוץ גם כמצע ל-aspartate amino-transferase אשר הופך ל-2-oxoglutarate ו-L-glutamate להובלה לשלפוחיות הקורטיקליות של נוירונים גלוטמטריים אשר עשויות גם כתוצאה מכך להגביר בעקיפין את שחרור L-גלוטמט. �

מולקולות אחרות באיתות גלוטמט

מאפיין אחד המבדיל בין קולטני NMDA לבין iGluRs שונים הוא שהפעלת קולטני NMDA מצריכה חיבור של קו-אגוניסט לאזור קושר הגליצין של הקולטן. לדוגמה, ברשתית ובחוט השדרה, המקור של גליצין עלול לזלוג מתוך סינפסות מעכבות גליצינרגיות. אבל, באזורים שונים של המוח עם ביטוי מוגבר של קולטן NMDA, כגון היווצרות ההיפוקמפוס, חסרות תגובות הקשורות לקולטני גליצין רגישים לסטריכנין, לפחות בנוירונים בוגרים, המדגימות את היעדר העברות עצביות מעכבות גליצינרגיות. עם זאת, גליצין נמצא בנוזל החוץ-תאי של ההיפוקמפוס בכמויות בסיסיות של בערך 1.5 ?M, אשר דומה לרוויה של אזור קושר הגליצין של קולטן ה-NMDA, אם כי אלה עשויים להיות מווסתים למעלה ולמטה. מקורו של גליצין חוץ תאי בהיפוקמפוס יכול להיות נוירונים המשחררים גליצין דרך טרנספורטר חומצות האמינו אלנין-סרין-ציסטאין 1 (asc-1). אבל, הוכח גם שחרור גליצין על ידי אסטרוציטים המומר על ידי דה-פולריזציה וקאינט. מחקרים נוספים נדרשים כדי להראות בסופו של דבר מדדי תוצאה אלה. �

אפילו במחקרים קודמים של קולטן ה-NMDA והפעלתו המשותפת על ידי גליצין, גילו כי חומצות אמינו D, במיוחד D-serine, חזקות כמעט כמו גליצין. רק מספר שנים לאחר מכן, התברר ש-D-serine נמצא במוחות של חולדות ובני אדם בערך בשליש מריכוז ה-L-serine שלהם עם ריכוז מוחלט של יותר מ-0.2 μmol/g רקמת מוח. תוך שימוש באנטי-סרום ל-D-serine, מחקרים הראו ש-D-serine מהמוח נמצא רק באסטרוציטים והאספקה ​​שלו מתאימה לביטוי של קולטני NMDA. בנוסף, אותם חוקרים הדגימו ש-D-serine משתחרר מאסטרוציטים מתורבתים כאשר הם נחשפים ל-L-גלוטמט או קיינט. השפע של D-serine נמצא על ידי האנזים המשפיל D-amino acid oxidase (DAO) החושף ביטוי מוגבר במוח האחורי שבו רמות ה-D-serine מופחתות וכן האנזים הסינתטי serine racemase אשר יוצר D-serine מ-L- סרין. נראה כי D-Serine מאוחסן בשלפוחיות ציטופלזמיות באסטרוציטים והוא יכול להשתחרר על ידי אקסוציטוזיס. התעצמות ארוכת טווח תלויה בשחרור D-serine מאסטרוציטים בפרוסות ההיפוקמפוס, מה שמרמז כי חומצת אמינו זו בהחלט משחקת תפקיד מהותי בהולכה עצבית גלוטמטרגית דרך קולטני NMDA. בנוסף בפרוסות ההיפוקמפוס, מחקרים מצאו, שימוש באנזימים מפרקי D-serine וגליצין, אשר D-serine מתפקד כמשדר משותף לקולטני NMDA סינפטיים על נוירונים CA1, כמו כן, גליצין מתפקד כקו-אגוניסט אנדוגני לקולטני NMDA חוץ-סינפטיים. קולטני NMDA סינפטיים של נוירוני גירוס דנטאטים משתמשים בגליצין ולא ב-D-serine בתור אגוניסט. �

נלקחים ביחד, מדדי תוצאה רב-שכבתיים מראים ש-L-אספרטאט לא פשוט מתפקד כאגוניסט על קולטני NMDA, אלא גם לגליצין ו-D-סרין תפקידים בסיסיים בהולכה עצבית גלוטמטרית במוח האנושי. אבל, מולקולות אחרות הוכחו גם כמאפננים רלוונטיים של העברה עצבית גלוטמטרגית. �

גלוטמט מופעל על ידי מולקולות אחרות

ל-L-homocysteate (L-HCA) יש קווי דמיון מבניים עם L-glutamate. חומצת האמינו שאינה חלבונית היא תוצר חמצון של הומוציסטאין שיוצר ביו-סינתזה מתיונין בסילוק קבוצת המתיל הסופנית שלה והיא גם תוצר ביניים של מסלול הטרנססולפורציה שבאמצעותו מתיונין עשוי להפוך לציסטאין באמצעות ציסטתיונין. מחקרים מוקדמים הוכיחו כי חומצת אמינו זו יכולה לגרום לזרימת סידן לנוירונים מתורבתים בצורה בטוחה ויעילה כמו L-גלוטמט. יתרה מכך, L-HCA חשף זיקה מוגברת לקולטני NMDA בהשוואה ל-iGluRs אחרים במבחני קשירה הקשורים ליכולתו לגרום ל-exitotoxicity הניתנת לעיכוב של אנטגוניסט של NMDA ולזרימת נתרן. בנוסף, L-HCA יכול להפעיל את mGluR5 ביעילות כמו L-גלוטמט. L-HCA נמצא במוח, עם זאת, הוכח כי הריכוזים היו נמוכים בערך פי 500 מאלה של L-גלוטמט ואפילו פי 100 פחות בהשוואה לאלו של L-aspartate באזורים שונים של מוח החולדות. במהלך הגירוי המושרה על ידי אשלגן, פריקת L-HCA מופעלת מתכשירי פרוסות מוח כפי שהוכח עבור L-aspartate ו-L-glutamate, אם כי השחרור המוחלט של HCA קטן פי 50 בערך. באופן מפתיע, HCA הוא מעכב תחרותי יעיל מאוד של ספיגת ציסטין ו-L-גלוטמט דרך מערכת אנטי-פורטר ציסטין/גלוטמט x?c, הפעילות המווסתת ומנהלת את ריכוזי ה-L-גלוטמט החוץ-תאיים במוח. לכן, ההשפעה של L-HCA על ההפעלה של NMDA וקולטני L-גלוטמט אחרים עשויה להסתמך גם על הטריגר המושרה על ידי L-HCA של L-גלוטמט דרך מערכת x?c. L-HCA עשוי לשחק תפקיד חשוב בגירוי הכולל של קולטני L-גלוטמט. עם זאת, זה יכול להשתנות מאוד בתנאים מסוימים, למשל בחולים עם טיפול במינון גבוה של מתוטרקסט, תרופה אנטי סרטנית אשר, על ידי הגבלת דיהידרופולאט רדוקטאז, מגבילה את המיחזור המזוזז של מתיונין מהומוציסטאין. כאן, ריכוזי L-HCA של יותר מ-100 ?M הוכחו מנוזל השדרה בעוד ש-L-HCA לא היה ניתן לגילוי בנבדקי ביקורת. מחקרים נוספים נדרשים עדיין כדי לקבוע מדדי תוצאה אלה. �

מולקולות קטנות אנדוגניות נוספות אשר מאמינים כי הן משפיעות על איתות L-גלוטמט כוללות מספר תוצרי ביניים של מטבוליזם טריפטופן, כפי שמוצג באיור 2. באמצעות הפעילות של אינדולאמין 2,3-דיאוקסיגנאז (IDO) או טריפטופן 2,3-דיאוקסיגנאז (TDO), טריפטופן הופך ל-N-formyl-L-kynurenine אשר הופך מאוחר יותר ל-kynurenine (KYN) על ידי פורמידאז. שלושה מסלולים, שניים מהם מתחברים בשלב הבא, מביאים לחילוף חומרים נוסף. ראשית, באמצעות הפעילות של kynurenine aminotransferase (KAT), KYN הופך לחומצה kynורנית (KYNA). ניתן להמיר KYN גם ל-3-hydroxykynurenine (3HK) על ידי kynurenine monooxygenase (KMO), אשר ניתן לאחר מכן לנצל כמצע על ידי kynureninase לסינתזה של חומצה 3-hydroxyanthranilic (3HANA). בנוסף, תוך שימוש ב-KYN כמצע, kynureninase מפתח חומצה אנתרנילית (ANA), אשר על ידי הידרוקסילציה לא ספציפית עשויה להיות מומרת ל-3HANA. על פי מחקרים, 3HANA מתפקדת סוף סוף כמצע לייצור חומצה כינולינית (QUIN). �

ריכוז הטריפטופן במוח החולד הוא בערך 25 ננומול/גרם משקל רטוב וכפי 400 פחות מ-L-גלוטמט ופי 100 פחות מ-L-אספרטאט. רמות המוח שהוכחו של kynurenines נמוכות עוד יותר עם 0.4-1.6 ננומול/ג עבור QUIN, 0.01-0.07 ננומול/מ"ל עבור KYNA ו-0.016 ננומול/ג עבור 3HANA. כ-40 אחוז מה-KYN במוח מסונתז באופן מקומי. המטבוליטים של טריפטופן מדגימים קישור דיפרנציאלי לחלבוני פלזמה והובלתם דרך המחסום שהוא שונה בתכלית. KYN ו-3HK נישאים דרך מערכת נושאת חומצות אמינו נייטרליות גדולות L. Kynurenines כאילו חודרים למוח האנושי על ידי דיפוזיה פסיבית. בנוסף, KYNA, 3HANA, ובמיוחד ANA נקשרות לחלבוני סרום אשר בסופו של דבר מגבילים ומגבילים את יכולת הפיזור שלהם על פני מחסום הדם-מוח. �

מחקרים הוכיחו ש-QUIN, כאשר נעשה שימוש יונופורטי בתאי חולדה, גרם לירי נוירוני אשר נמנע על ידי אנטגוניסט לקולטן NMDA, מה שמצביע על כך ש-QUIN עשוי לתפקד כאגוניסט לקולטן NMDA. עם זאת, הוכח כי ה-EC50 עבור QUIN להפעלת זרמי קולטן NMDA גבוה פי 1000 בערך מה-EC50 של L-גלוטמט. הוכחה שהזרקה תוך מוחית של QUIN גורמת לשינויים אולטרה-מבניים, נוירוכימיים והתנהגותיים הדומים לאלו הנגרמים על ידי אגוניסטים לקולטן NMDA. העובדה שריכוזי QUIN נמוכים בערך פי 5000 עד פי 15,000 מריכוזי L-גלוטמט במוח הופכת את זה לא סביר שאפנון איתות קולטן NMDA על ידי QUIN משחק תפקיד חיוני. הוכח כי KYNA מתפקד כאנטגוניסט לקולטן NMDA. אבל, למרות עירוי עם מעכב ה-KMO Ro 61-8048 שיפרה את ריכוזי ה-KYNA החוץ-תאיים המוחיים פי 10, זה לא הביא לעיכוב של דה-פולריזציה עצבית בתיווך NMDA, ממצא שמאתגר את האמונה ש-KYNA בכמויות כמעט פיזיולוגיות. מווסת את קולטני NMDA. לשם השוואה, KYNA מוגבר במוח המושרה ממעכבי KMO JM6 הפחית את ריכוז ה-L-גלוטמט החוץ-תאי. בנוסף, רמות KYNA מנוזל המוח החוץ-תאי נקשרו לרמות L-גלוטמט, דבר המצביע על כך שגם ברמות פיזיולוגיות או כמעט פיזיולוגיות, KYNA מווסת את חילוף החומרים של L-גלוטמט. הן ההפעלה של הקולטן המזוהה עם GPR35 והן העיכוב של קולטני ?7 ניקוטיני אצטילכולין פרה-סינפטיים מוצעים בהפחתה המושרה על ידי KYNA בשחרור L-גלוטמט. לסיכום, למרות ש-QUIN ו-L-HCA נמצאים במוח האנושי, הריכוזים שלהם דנים נגדם עם תפקידים בוויסות ותחזוקת העברה עצבית. לעומת זאת, למרות שיש להגדיר את המסלולים בפירוט רב יותר, עדויות תומכות ברמות ובדעה שניתן לווסת פריקה על ידי KYNA והולכה עצבית. �

גלוטמט, יחד עם מולקולות אספרטט ומולקולות אחרות, הם כמה מהמועברים העצביים העיקריים במוח האנושי. למרות שאלו ממלאים תפקיד בסיסי במבנה הכולל ובתפקוד מערכת העצבים המרכזית, כולל המוח וחוט השדרה, כמויות מופרזות של מולקולות אחרות יכולות בסופו של דבר לעורר קולטני גלוטמט. עודף גלוטמט יכול לגרום לרגשות רגישים שעלולים להוביל למגוון בעיות בריאותיות, כמו מחלת אלצהיימר וסוגים אחרים של מחלות נוירולוגיות. המאמר שלהלן מתאר כיצד מולקולות אחרות יכולות להפעיל קולטני גלוטמט. - ד"ר אלכס חימנז DC, CCST Insight - ד"ר אלכס Jimenez DC, תובנה CCST

מחקרים מראים כי L-aspartate, כמו L-glutamate, מעורר פעילות מעוררת. L-aspartate מתפקד עם L-glutamate בכוריות הסינפטיות של סינפסות מעוררות אסימטריות. עם זאת, הריכוז הכולל של אלה במוח האנושי מרמז על כך ש- L-aspartate הוא פחות פחות בשפע מאשר L- גלוטמט. יתר על כן, L-aspartate הוא אגוניסט רב עוצמה עבור קולטני ה- NMDA אך לא עבור iGluRs אחרים עם EC50 הגבוה פי שמונה מזה של L-glutamate. היקף המידע שלנו מוגבל לנושאי כירופרקטיקה, שרירים ושלד עצבים וכן מאמרים, נושאים ודיונים ברפואה תפקודית. אנו משתמשים בפרוטוקולים בריאותיים תפקודיים לטיפול בפציעות או בהפרעות כרוניות במערכת השלד והשרירים. לדיון נוסף בנושא לעיל, אנא אל תהסס לשאול את ד"ר אלכס חימנז או צור איתנו קשר בכתובת 915-850-0900 .

אוצר על ידי ד"ר אלכס חימנז

הפניות

1. לברנץ, יאן ופמלה מאהר. רעילות גלוטמט כרונית במחלות ניווניות - מהי הראיות? גבולות בתחום מדעי המוח, Frontiers Media SA, 16 דצמבר 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

דיון בנושא נוסף: כאב כרוני

כאב פתאומי הוא תגובה טבעית של מערכת העצבים המסייעת להפגנת פגיעה אפשרית. דרך אגב, אותות כאב נודדים מאזור פצוע דרך העצבים וחוט השדרה למוח. בדרך כלל הכאב פחות חמור ככל שהפציעה מחלימה, עם זאת, כאבים כרוניים שונים מהסוג הממוצע של הכאב. עם כאבים כרוניים, גוף האדם ימשיך לשלוח אותות כאב למוח, ללא קשר אם הפגיעה נרפאה. כאב כרוני יכול להימשך מספר שבועות ואף מספר שנים. כאבים כרוניים יכולים להשפיע בצורה אדירה על ניידות המטופל והוא יכול להפחית את הגמישות, הכוח והסיבולת.

צוהר עצבי פלוס למחלות נוירולוגיות

ד"ר אלכס חימנז משתמש בסדרת בדיקות המסייעות להערכת מחלות נוירולוגיות. הזומר העצבי^TM בנוסף הוא מערך של נוגדנים אוטומטיים נוירולוגיים המציע זיהוי נוגדנים-לאנטיגן ספציפי. הזומר העצבי התוסס^TM פלוס נועד להעריך את תגובתו של האדם ל- 48 אנטיגנים נוירולוגיים עם קשר למגוון מחלות הקשורות לנוירולוגיה. הזום העצבני התוסס^TM Plus שואפת להפחית מצבים נוירולוגיים על ידי העצמת חולים ורופאים עם משאב חיוני לגילוי סיכונים מוקדם והתמקדות משופרת במניעה ראשונית בהתאמה אישית.

נוסחאות לתמיכה במתילציה

XYMOGEN s נוסחאות מקצועיות בלעדיות זמינות באמצעות אנשי מקצוע מורשים בתחום הבריאות. המכירה וההנחה באינטרנט של נוסחאות XYMOGEN אסורות בהחלט

בגאווה, ד"ר אלכסנדר חימנז עושה XYMOGEN נוסחאות זמין רק לחולים תחת הטיפול שלנו.

נא להתקשר למשרד שלנו על מנת שנוכל להקצות רופא התייעצות לגישה מיידית.

אם אתה חולה של פגיעה רפואית וכירופרקטיקה קלינית, אתה יכול לשאול על XYMOGEN על ידי קורא 915-850-0900.

לנוחותך ולסקירתך XYMOGEN מוצרים עיין בקישור הבא. *XYMOGEN-Catalog-הורדה

* כל מדיניות XYMOGEN שלעיל נותרו בתוקף.