צום וסרטן: מנגנונים מולקולריים ויישום קליני

אלסיו ננסיוני, איירין קאפה, סלווטורה קורטלינו ו ולטר ד. לונגו

תקציר | הפגיעות של תאים סרטניים לחיסכון בחומרים מזינים והתלות שלהם במטבוליטים ספציפיים הם סימנים בולטים לסרטן. דיאטות בצום או בחיקוי (FMDs) מובילות לשינויים רחבים בגורמי גדילה וברמות מטבוליטים, המייצרות סביבות שיכולות להפחית את יכולתם של תאים סרטניים להסתגל ולשרוד ובכך לשפר את ההשפעות של טיפולים בסרטן. בנוסף, צום או FMDs מגבירים את ההתנגדות לכימותרפיה בתאים נורמליים אך לא סרטניים, ומקדמים התחדשות ברקמות רגילות, דבר שיכול לסייע במניעת תופעות לוואי מזיקות וסכנת חיים של טיפולים. בעוד הצום הוא כמעט נסבל על ידי חולים, מחקרים בבעלי חיים וקליניקים כאחד מראים כי מחזורי FMDs דל קלוריות הם ריאלי ובטוחה הכוללת. קיימים מספר ניסויים קליניים המעריכים את השפעת הצום או ה- FMD על תופעות לוואי של טיפול ועל תוצאות יעילות. אנו מציעים כי שילוב של FMDs עם כימותרפיה, אימונותרפיה או טיפולים אחרים מייצג אסטרטגיה פוטנציאלית מבטיח להגביר את יעילות הטיפול, למנוע רכישת התנגדות ולהפחית תופעות לוואי.

גורמים תזונתיים וסגנון חיים הם גורמים מרכזיים בסיכון לפתח סרטן, כאשר סוגי סרטן מסוימים תלויים יותר בהרגלי תזונה מאחרים1�9. בהתאם לתפיסה זו, השמנת יתר מוערכת כ-14% עד 20% מכלל התמותה הקשורה לסרטן בארצות הברית7, מה שמוביל להנחיות לגבי תזונה ופעילות גופנית להפחתת הסיכון ללקות בסרטן6. בנוסף, לאור הנטייה המתעוררת של תאים סרטניים, אך לא של רקמות נורמליות, לא לציית לאותות אנטי-גדילה (עקב מוטציות אונקוגניות)10 וחוסר יכולתם להסתגל כראוי לתנאי צום11,12, ישנה עניין גובר באפשרות ש דיאטות מסוימות מוגבלות קלוריות עשויות להפוך גם לחלק בלתי נפרד ממניעת סרטן, ואולי, מטיפול בסרטן, כאמצעי להגברת היעילות והסבילות של חומרים נוגדי סרטן11�13.

למרות שבעשור האחרון היינו עדים לשינויים חסרי תקדים ולהתקדמות יוצאת דופן בטיפול בסרטן14,15, נותר צורך מכריע בגישות יעילות יותר ואולי גם מרפאות לגידולים, אך גם, וחשוב לא פחות, באסטרטגיות להפחתת הצד. השפעות של טיפולים בסרטן15,16. הנושא של תופעות לוואי המתעוררות בטיפול (TEAEs) הוא אחד המכשולים המרכזיים באונקולוגיה רפואית15,16. למעשה, חולים רבים עם סרטן חווים תופעות לוואי חריפות ו/או ארוכות טווח של טיפולי סרטן, שעשויות לדרוש אשפוז וטיפולים אגרסיביים (כגון אנטיביוטיקה, גורמי גדילה המטופואטיים ועירוי דם) ומשפיעות באופן עמוק על איכות חייהם (לדוגמה, כימותרפיה הנגרמת נוירופתיה היקפית)16. לפיכך, אסטרטגיות יעילות להפחתת רעילות מוצדקות וצפויות להיות בעלות השפעה רפואית, חברתית וכלכלית גדולה15,16.

צום כוחות תאים בריאים להיכנס חלוקה איטית במצב מוגן מאוד המגינה עליהם מפני עלבונות רעילים הנגזרות תרופות אנטי סרטני תוך רגישות סוגים שונים של תאים סרטניים אלה therapeuticsXNXX. תגלית זו מרמזת כי התערבות תזונתיים אחת יכולה לסייע בטיפול בהיבטים שונים וחשובים לא פחות של טיפול בסרטן.

במאמר זה, אנו דנים ברציונל הביולוגי לשימוש בצום או בחיקוי של דיאטות (FMDs) כדי להבהיר TEAEs אלא גם כדי למנוע ולטפל בסרטן. כמו כן, אנו ממחישים את האזהרות של הניסוי האקספרימנטלי XNX ואת המחקרים הקליניים שפורסמו ומתמשכים בהם צוינו או צרו קשר עם חולי סרטן.

תגובה צום מערכתית ותאית

צום מוביל לשינויים בפעילות של מסלולים מטבוליים רבים הקשורים עם המעבר למצב מסוגל לייצר אנרגיה מטבוליטים באמצעות מקורות פחמן שפורסמו בעיקר רקמת השומן ובחלקו מן השריר. השינויים ברמות ההורמונים והמטבוליטים המסתובבים מתורגמים לירידה בחלוקה לתאים פעילות מטבולית של תאים נורמליים, ובסופו של דבר להגן עליהם מפני chemotherapeutic התעללות XNXX. תאי סרטן, על ידי אי ציות לפקודות האנטי-צמיחה המוכתבות על-ידי תנאי הרעב האלה, יכולים לקבל תגובה הפוכה של תאים נורמליים ולכן הם הופכים לרגישות לכימותרפיה ולטיפולים אחרים.

תגובה מערכתית כדי צום

התגובה לצום מתוזמרת בחלקה על ידי רמות גלוקוז, אינסולין, גלוקגון, הורמון גדילה (GH), IGF1, גלוקוקורטיקואידים ואדרנלין. במהלך שלב ראשוני לאחר ספיגה, הנמשך בדרך כלל 6-24 שעות, רמות האינסולין מתחילות לרדת, ורמות הגלוקגון עולות, מה שמקדם את פירוק מאגרי הגליקוגן בכבד (שמותשים לאחר כ-24 שעות) וכתוצאה מכך שחרור גלוקוז לאנרגיה.

גלוקגון ורמות נמוכות של אינסולין מגרים גם את פירוק הטריגליצרידים (המאוחסנים בעיקר ברקמת השומן) לגליצרול וחומצות שומן חופשיות. במהלך הצום, רוב הרקמות משתמשות בחומצות שומן לצורך אנרגיה, בעוד שהמוח מסתמך על גלוקוז ועל גופי קטון המיוצרים על ידי הפטוציטים (ניתן לייצר גופי קטון מאצטיל-CoA הנוצר מחמצון חומצת שומן? או מחומצות אמיניות קטוגניות). בשלב הקטוגני של צום, גופי הקטון מגיעים לריכוזים בטווח המילימולרי, בדרך כלל מתחילים לאחר 2-3 ימים מתחילת הצום. יחד עם גליצרול וחומצות אמינו שמקורן בשומן, גופי קטון מתדלקים את הגלוקונאוגנזה, השומר על רמות הגלוקוז בריכוז של כ -4 מ"מ (70 מ"ג לד"ל), אשר משמש בעיקר על ידי המוח.

גלוקוקורטיקואידים ואדרנלין תורמים גם לכוון את ההתאמות המטבוליות לצום, מסייעים בשמירה על רמות הסוכר בדם ומעוררים ליפוליזה20,21. יש לציין, למרות שצום יכול להעלות לפחות זמנית את רמות ה-GH (כדי להגביר את הגלוקוניאוגנזה והליפוליזה ולהפחית את ספיגת הגלוקוז ההיקפית), צום מפחית את רמות ה-IGF1. בנוסף, בתנאי צום, הפעילות הביולוגית של IGF1 מרוסנת בחלקה על ידי עלייה ברמות של חלבון 1 קושר גורם גדילה דמוי אינסולין (IGFBP1), הנקשר ל-IGF1 במחזור הדם ומונע את האינטראקציה שלו עם הקולטן המתאים משטח התא22.

לבסוף, צום מוריד את רמות הלפטין המסתובבים, הורמון המבוצע בעיקר על ידי אדיפוציטים המעכבים את הרעב, תוך הגברת רמות האדיפונקטין, מה שמגדיל את התפלגות חומצת השומן 23,24. לסיכום, סימני ההיכר של התגובה המערכית של היונקים לצום הם רמות נמוכות של גלוקוז ואינסולין, רמות גבוהות של גלוקגון וקטונים, רמות נמוכות של IGF1 ולפטין ורמות גבוהות של אדיפונקטין.

תגובה סלולרית לצום

התגובה של תאים בריאים לצום נשמרת מבחינה אבולוציונית ומעניקה הגנה לתאים, ולפחות באורגניזמים מודלים, הוכח כמגדיל את תוחלת החיים ואת תוחלת הבריאות12,22,25�31. מפל האיתות IGF1 הוא מסלול איתות מרכזי המעורב בתיווך ההשפעות של צום ברמה התאית. בתזונה רגילה, צריכת חלבון ורמות מוגברות של חומצות אמינו מעלות את רמות IGF1 ומעוררות פעילות AKT ו-mTOR, ובכך מגבירים את סינתזת החלבון. להיפך, במהלך צום, רמות ה-IGF1 והאותות במורד הזרם יורדות, מה שמפחית את העיכוב בתיווך AKT של גורמי שעתוק FOXO של יונקים ומאפשר לגורמי שעתוק אלו להפעיל גנים, מה שמוביל להפעלה של אנזימים כגון hem oxygenase 1 (HO1), superoxide dismutase ( SOD) וקטלאז עם פעילות נוגדת חמצון והשפעות הגנה32�34. רמות גלוקוז גבוהות מעוררות איתות של חלבון קינאז A (PKA), המווסת לרעה את חיישן האנרגיה הראשי AMP-activated protein kinase (AMPK)35, אשר, בתורו, מונע את הביטוי של גורם שעתוק עמידות ללחץ חלבון תגובת צמיחה מוקדמת 1 (EGR1) ) (Msn2 ו/או Msn4 בשמרים)26,36.

צום והגבלת הגלוקוז הנובעת מעכבים את פעילות ה- PKA, מגבירים את פעילות ה- AMPK ומפעילים את ה- EGR1 ובכך משיגים השפעות מגנות על התאים, כולל אלה בשריר הלב 22,25,26. לבסוף, לצום ול- FMD (ראה להלן את הרכבם) יש גם את היכולת לקדם השפעות התחדשות (תיבה 1) על ידי מנגנונים מולקולריים, שחלקם היו מעורבים בסרטן, כגון אוטופגיה מוגברת או אינדוקציה של פעילות סירטואין 22,37 49 .

גישות דיאטה של ​​סרטן FMDs

הגישות התזונתיות המבוססות על צום שנחקרו באופן נרחב יותר באונקולוגיה, הן פרה-קלינית והן קלינית, כוללות צום מים (התנזרות מכל המזון והמשקאות מלבד מים) ו-FMDs11,12,17,25,26,50�60 (טבלה 1). נתונים קליניים ראשוניים מצביעים על כך שייתכן שיידרש צום של לפחות 48 שעות כדי להשיג השפעות משמעותיות מבחינה קלינית באונקולוגיה, כגון מניעת נזק ל-DNA הנגרמת על ידי כימותרפיה לרקמות בריאות וסיוע בשמירה על איכות החיים של המטופל במהלך כימותרפיה52,53,61.

עם זאת, מרבית המטופלים מסרבים או מתקשים להשלים את צום המים, ואת הסיכונים הפוטנציאליים למחסור המורחב בקלוריות ובמיקרו-תזונה הקשורים אליו קשה להצדיק. מחלות קשב וריכוז הינן משטרים תזונתיים שתוכננו באופן רפואי דלים מאוד בקלוריות (כלומר, בדרך כלל בין 300 ל -1,100 קק"ל ליום), סוכרים וחלבונים המשחזרים רבות מההשפעות של צום מים בלבד אך עם תאימות טובה יותר של המטופל והפחתת הסיכון התזונתי 22,61,62, 3. במהלך לולאת קיבה, חולים מקבלים בדרך כלל כמויות בלתי מוגבלות של מים, מנות קטנות וסטנדרטיות של מרקי ירקות, מרקים, מיצים, חטיפי אגוזים ותה צמחים, כמו גם תוספי מזון תזונתיים. במחקר קליני שנערך על שלושה מחזורים חודשיים של מחלת מימפה בת 5 ימים בנבדקים בריאים בדרך כלל, הדיאטה נסבלת היטב והפחיתה את תא המטען ואת שומן הגוף הכולל, לחץ דם ורמות IGF1 בניסויים קליניים אונקולוגיים קודמים ומתמשכים, בדרך כלל ניתנו צום או FMD כל 62 - 3 שבועות, למשל, בשילוב עם משטרי כימותרפיה, ומשך הזמן שלהם נע בין 4 ל 1 ימים 5 52,53,58,61,63 . חשוב לציין כי לא דווח על תופעות לוואי חמורות (רמה G68 ומעלה, על פי קריטריוני המינוח הנפוצים לאירועים שליליים) במחקרים אלה 3.

דיאטות קטוגנית

דיאטות קטוגניות (KD) הן משטרים תזונתיים בעלי תכולת קלוריות, שומן עשיר ופחמימות נמוכה 69,70. ב- KD קלאסי, היחס בין משקל השומן למשקל המשולב של פחמימות וחלבון הוא 4: 1. ראוי לציין כי מחלות קשב וריאות הן קטוגניות מכיוון שיש בהן תכולת שומן גבוהה ויש להן יכולת לגרום לעלייה משמעותית (0.5 מ"מ לליטר) ברמות גופי הקטון המסתובבים. בבני אדם, KD יכול גם להפחית את רמות ה- IGF1 והאינסולין (ביותר מ -20% מערכי הבסיס), אם כי השפעות אלו מושפעות מרמות וסוגי הפחמימות והחלבונים בתזונה. KDs יכולים להפחית את רמות הגלוקוז בדם, אך בדרך כלל הם נשארים בטווח הנורמלי (כלומר,> 71mmol לליטר) 4.4.

יש לציין כי KDs עשויים להיות יעילים למניעת העלייה בגלוקוז ובאינסולין המתרחשת בדרך כלל בתגובה למעכבי PI3K, שהוצעה להגביל את יעילותם72. באופן מסורתי, KDs שימשו לטיפול באפילפסיה עמידה, בעיקר בילדים69. במודלים של עכברים, KDs מעוררים השפעות אנטי סרטניות, במיוחד בגליובלסטומה70,72�86. מחקרים קליניים מצביעים על כך של-KDs כנראה אין פעילות טיפולית משמעותית כאשר משתמשים בהם כסוכנים בודדים בחולים עם סרטן ומציעים כי יש לחפש את היתרונות הפוטנציאליים של דיאטות אלו בשילוב עם גישות אחרות, כגון כימותרפיה, הקרנות, טיפולים אנטי-אנגיוגניים, מעכבי PI3K ו-FMDs72,73 ,XNUMX.

דיווחו כי ל- KD יש השפעות נוירו-מגן בעצבים פריפריאליים ובהיפוקמפוס 87,88. עם זאת, נותר לקבוע האם לחולי KD יש גם השפעות פרורגנרטיביות הדומות לצום או ל- FMD (תיבה 1) והאם ניתן להשתמש ב- KDs גם כדי להגן על יונקים חיים מפני רעילות כימותרפיה. יש לציין כי נראה שההשפעות ההתחדשותיות של צום או שלפיות מוחיות מוגדלות באמצעות המעבר ממצב תגובת הרעב, שכולל פירוק רכיבים תאיים ומוות של תאים רבים, ותקופת האכלה מחדש, בה עוברים תאים ורקמות. 22. שחזור מכיוון שקשרי KD אינם מכריחים כניסה למצב רעב, אינם מקדמים פירוק מרכיבי ורקמות תוך תאיות ואינם כוללים תקופת הזנה מחודשת, הם צפויים לגרום לסוג ההתחדשות המתואמת שנצפתה במהלך הזנה חוזרת.

הגבלת קלוריות

בעוד שהגבלת קלוריות כרונית (CR) ודיאטות חסרות חומצות אמינו ספציפיות שונות מאוד מצום תקופתי, הן חולקות עם צום ו- FMD הגבלה סלקטיבית פחות או יותר בחומרי תזונה, ויש להן השפעות אנטי סרטניות 81,89 112. CR כרוך בדרך כלל בהפחתה כרונית של 20% בצריכת האנרגיה מצריכת הקלוריות הרגילה שתאפשר לאדם לשמור על משקל תקין 30. זה יעיל מאוד בהפחתת גורמי סיכון קרדיווסקולריים ושכיחות סרטן באורגניזמים מודליים, כולל פרימטים 113,114.

עם זאת, CR יכול לגרום לתופעות לוואי, כגון שינויים במראה הגופני, רגישות מוגברת לקור, ירידה בכוח, אי סדרים במחזור החודשי, פוריות, אובדן ליבידו, אוסטאופורוזיס, ריפוי איטי יותר של פצעים, אובססיביות למזון, עצבנות ודיכאון. בחולים עם סרטן, יש חשש משמעותי כי הוא עלול להחמיר את תת התזונה וכי הוא יגרום באופן בלתי נמנע לאובדן יתר של מסת הגוף הרזה 18,113. CR מפחית את רמות הגלוקוז בדם בצום, אם כי הם נשארים בטווח הנורמלי 116. בבני אדם, CR כרוני אינו משפיע על רמות IGF114 אלא אם כן מיושמת גם הגבלת חלבונים מתונה 1.

מחקרים מראים כי על ידי הפחתת איתות mTORC1 בתאי פאנת, CR מגביר את תפקוד תאי הגזע שלהם, וכי הוא גם מגן על תאי גזע של תאי מעיים מ - DNAXXNXX, אך לא ידוע אם השפעות פרו - רגנרטיביות באיברים אחרים מועברות גם על ידי CR. לפיכך, הנתונים הזמינים מציעים כי צום FMDs ליצור פרופיל מטבולית, regenerative ומגונן כי הוא מובחן וכנראה חזק יותר מאשר זה עורר על ידי KD או CR.

צום ו FMD בטיפול: השפעות על רמות ההורמונים והמטבוליטים

רבים מהשינויים ברמות ההורמונים והמטבוליטים המופיעים בדרך כלל בתגובה לצום יש את היכולת להפעיל השפעות אנטי-חומריות (כלומר רמות נמוכות יותר של גלוקוז, IGF1, אינסולין ולפטין ורמות גבוהות של אדיפונקטין) 23,120,121 ו / או כדי להרשות לעצמם הגנה על רקמות בריאות מתופעות לוואי (כלומר, רמות מופחתות של IGF1 ו גלוקוז). בגלל גופים קטון יכול לעכב diacetylases היסטון (HDACs), העלייה בצום המושרה של גופי ketone עשוי לעזור להאט את הגידול הגידול ולקדם בידול באמצעות מנגנונים epigeneticXNXX.

עם זאת, הוכח שגוף הקטון אצטואצטט מאיץ, במקום להפחית, את הצמיחה של גידולים מסוימים, כגון מלנומות עם BRAF123 מוטציה. אותם שינויים שקיימים הראיות החזקות ביותר לתפקיד בהשפעות המועילות של צום וקשיי קיבה כנגד סרטן הם ההפחתה ברמות IGF1 והגלוקוז. ברמה המולקולרית, צום או FMD מפחית מפל איתות תאיים כולל IGF1R AKT mTOR S6K ו- cAMP PKA איתות, מגביר אוטופגיה, עוזר לתאים נורמליים לעמוד בלחץ ומעודד חסינות נגד סרטן 25,29,56,124

הפרעת לחץ דיפרנציאלי: הגדלת כימותרפיה סובלנות

כמה אורתולוגים אונקוגנים של שמרים, כגון Ras ו-Sch9 (אורתולוג פונקציונלי של יונקים S6K), מסוגלים להפחית את עמידות הלחץ באורגניזמים מודלים27,28. בנוסף, מוטציות שמפעילות את IGF1R, RAS, PI3KCA או AKT, או משביתות PTEN, קיימות ברוב סוגי הסרטן בבני אדם10. יחד, זה הוביל להשערה שהרעב יגרום להשפעות הפוכות בסרטן לעומת תאים נורמליים מבחינת יכולתם לעמוד בגורמי לחץ בתאים, כולל כימותרפיה. במילים אחרות, הרעבה יכולה להוביל לעמידות מתח דיפרנציאלית (DSR) בין תאים נורמליים לסרטניים.

על פי השערת ה-DSR, תאים נורמליים מגיבים לרעב על ידי הורדת וויסות התפשטות הקשורים לביוגנזה של ריבוזום ו/או גנים של הרכבה, מה שמאלץ תאים להיכנס למצב תחזוקה עצמית ומגן עליהם מפני הנזק שנגרם על ידי כימותרפיה, הקרנות וחומרים רעילים אחרים. לעומת זאת, בתאים סרטניים, מצב התחזוקה העצמי הזה נמנע באמצעות שינויים אונקוגניים, הגורמים לעיכוב מכונן של מסלולי תגובת לחץ12 (איור 1). בהתאם למודל ה-DSR, הרעבה לטווח קצר או מחיקה של הומולוגים פרוטו-אונקוגנים (כלומר, Sch9 או שניהם Sch9 ו- Ras2) הגבירו את ההגנה של Saccharomyces cerevisiae מפני עקה חמצונית או תרופות כימותרפיות עד פי 100 בהשוואה לשמרים. תאים המבטאים את ההומלוג האונקוגני הפעיל המרכיב Ras2val19.

תוצאות דומות התקבלו בתאי יונקים: חשיפה למדיה דלת גלוקוז הגנה על תאי גליה ראשוניים של עכבר מפני רעילות ממי חמצן או ציקלופוספמיד (חומר כימותרפי פרואוקסידנטי) אך לא הגנה על שורות תאי סרטן של עכבר, חולדה וגליומה ונוירובלסטומה. בהתאם לתצפיות אלו, צום של יומיים העלה ביעילות את ההישרדות של עכברים שטופלו במינון גבוה של אטופוזיד בהשוואה לעכברים שאינם בצום והגדיל את ההישרדות של עכברים נושאי נוירובלסטומה אלוגרט בהשוואה לעכברים נושאי גידול שאינם בצום2.

מחקרים שנערכו לאחר מכן מצאו כי איתות IGF1 מופחת בתגובה לצום מגן על גליה ונוירונים ראשוניים, אך לא על תאי גליומה ונוירובלסטומה, מפני ציקלופוספמיד ומתרכובות פרו-חמצוניות ומגן על פיברובלסטים עובריים של העכבר מפני דוקסורוביצין 29. עכברים חסרי כבד ב- IGF1 (LID), בעלי חיים מהונדסים עם מחיקת גן Igf1 בכבד המותנים המציגים ירידה של 70% ברמות IGF80 במחזור (רמות דומות לאלה שהושגו בצום של 1 שעות בעכברים) 72, הוגנו מפני שלוש מתוך ארבע תרופות כימותרפיות שנבדקו, כולל דוקסורוביצין.

מחקרי היסטולוגיה הראו סימנים למיופתיה לבבית המושרה על ידי דוקסורוביצין רק בעכברי בקרה שטופלו בדוקסורוביצין אך לא בעכברי LID. בניסויים עם בעלי חיים הנושאים מלנומה שטופלו בדוקסורוביצין לא נצפה הבדל מבחינת התקדמות המחלה בין בקרת ועכברי LID, דבר המצביע על כך שתאים סרטניים לא היו מוגנים מפני כימותרפיה על ידי רמות IGF1 מופחתות. עם זאת, שוב, עכברי מכסה נושאי גידול גילו יתרון הישרדותי יוצא דופן בהשוואה לבעלי הביקורת בשל יכולתם לעמוד לרעילות דוקסורוביצין 29. לפיכך, בסך הכל, תוצאות אלו אישרו כי ויסות למטה של ​​IGF1 הוא מנגנון מרכזי שבאמצעותו הצום מגביר את הסבילות לכימותרפיה.

גם מעכבי דקסמתזון וגם מעכבי mTOR נמצאים בשימוש נרחב בטיפול בסרטן, בין אם בגלל יעילותם כאנטי-הקאה ואנטי-אלרגיות (כלומר, קורטיקוסטרואידים) או בשל תכונותיהם האנטי-גידוליות (כלומר, קורטיקוסטרואידים ומעכבי mTOR). עם זאת, אחת מתופעות הלוואי העיקריות והמגבילות במינון לעתים קרובות היא היפרגליקמיה. בהתאם לתפיסה שאיתות מוגבר של גלוקוז-cAMP-PKA מפחית את העמידות לרעילות של תרופות כימותרפיות12,26,126, גם דקסמתזון וגם רפמיצין מגבירים את הרעילות של דוקסורוביצין בקרדיומיוציטים ועכברים של עכברים26. מעניין שניתן היה להפוך רעילות כזו על ידי הפחתת רמות הגלוקוז במחזור באמצעות צום או זריקות אינסולין26.

התערבויות אלה מפחיתות את פעילות ה- PKA תוך הגברת פעילות ה- AMPK ובכך מפעילות את ה- EGR1, דבר המצביע על כך שאותות ה- PKA של cAMP מתווכים את ה- DSR המושרה בצום באמצעות EGR1 (נ"צ 26). EGR1 מקדם גם את הביטוי של פפטידים קרדיופקטורטיביים, כגון פפטיד natriuretic פרוזדורים (ANP) ופפטיד natriuretic מסוג B (BNP) ברקמת הלב, התורם לעמידות לדוקסורוביצין. יתר על כן, צום ו / או FMD עשויים להגן על עכברים מפני קרדיומיופתיה המושרה על ידי דוקסורוביצין על ידי הגברת האוטופאגיה, אשר עשויה לקדם את בריאות התאים על ידי הפחתת ייצור מינים של חמצן תגובתי (ROS) באמצעות ביטול המיטוכונדריה הלא מתפקדת ועל ידי הסרת אגרגטים רעילים.

בנוסף להפחתת רעילות המושרה על ידי כימותרפיה בתאים ולהגדלת ההישרדות של עכברים שטופלו בכימותרפיה, מחזורי צום גורמים להתחדשות מוח העצם ומונעים דיכוי חיסוני הנגרם על ידי ציקלופוספמיד באופן הקשור ל- PKA וקשור ל- IGF1 25. לפיכך, תוצאות משכנעות פרה-קליניות מצביעות על הפוטנציאל של צום וטרשת נפוצה להגביר את הסבילות לכימותרפיה ולהימנע מתופעות לוואי משמעותיות. מאחר ונתונים קליניים ראשוניים תומכים בפוטנציאל זה, מחקרים פרה-קליניים אלה בונים רציונל חזק להערכת מחלת הוושט במחקרים קליניים אקראיים עם TEAE כנקודת סיום ראשונית.

דיפרנציאלי מתח רגישות: הגדלת מותו של תאים סרטניים

אם משתמשים לבד, לרוב ההתערבויות התזונתיות, כולל צום ו-FMD, יש השפעות מוגבלות נגד התקדמות הסרטן. לפי השערת רגישות למתח דיפרנציאלי (DSS), השילוב של צום או FMD עם טיפול שני הוא הרבה יותר מבטיח11,12. השערה זו מנבאת כי בעוד שתאים סרטניים מסוגלים להסתגל לריכוזי חמצן וחומרי תזונה מוגבלים, סוגים רבים של תאים סרטניים אינם מסוגלים לבצע שינויים שיאפשרו הישרדות בסביבה חסרת החומרים התזונתיים והרעילה שנוצרת על ידי השילוב של צום וכימותרפיה. , לדוגמה. ניסויים מוקדמים בתאי סרטן שד, מלנומה וגליומה מצאו עלייה פרדוקסלית בביטוי של גנים הקשורים לשגשוג או של ביוגנזה של ריבוזום וגנים של הרכבה בתגובה לצום11,12. שינויים כאלה לוו בהפעלה בלתי צפויה של AKT ו-S6K, נטייה ליצור נזקי ROS ו-DNA ורגישות לתרופות מזיקות ל-DNA (דרך DSS)11.

אנו רואים בתגובה כל כך לא הולמת של תאים סרטניים למצבים המשתנים, לרבות הפחתה ברמות IGF1 וגלוקוז הנגרמות על ידי צום או FMD, כמנגנון מפתח העומד בבסיס התכונות האנטי-גידוליות של התערבויות תזונתיות אלה והתועלת הפוטנציאלית שלהן להפרדת ההשפעות של טיפולים אנטי-סרטניים על תאים נורמליים לעומת ממאירים11,12 (איור 1). בהתאם להשערת ה-DSS, מחזורים תקופתיים של צום או של FMD מספיקים כדי להאט את צמיחתם של סוגים רבים של תאי גידול, החל משורות תאי גידול מוצקים לתאי לוקמיה לימפואידית, בעכבר, ובעיקר, לרגישות לתאי סרטן. לתרופות כימותרפיות, הקרנות ומעכבי טירוזין קינאז (TKIs)11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128.

על ידי הפחתת זמינות הגלוקוז והגברת חומצות השומן? חמצון, צום או FMD יכולים גם לקדם מעבר מגליקוליזה אירובית (אפקט ורבורג) לזרחת חמצון מיטוכונדריאלית בתאים סרטניים, דבר הכרחי לקיום צמיחת תאים סרטניים בסביבה דלה ביותר בחומרים מזינים 50 (איור 2). מתג זה מוביל להגברת ייצור ה- ROS 11 כתוצאה מפעילות נשימה מיטוכונדריאלית מוגברת ועשוי להיות כרוך בהפחתה בפוטנציאל החמצון הסלולרי עקב ירידה בסינתזת הגלוטתיון מגליקוליזה ומסלול פוספט פנטוז 50. ההשפעה המשולבת של הגדלת ROS והגנה מופחתת נגד נוגדי חמצון מגבירה מתח חמצוני בתאים סרטניים ומגבירה את הפעילות של כימותרפיה. יש לציין כי מכיוון שפעילות גליקוליטית גבוהה המופגנת על ידי ייצור לקטט גבוהה מנבאת תוקפנות ונטייה גרורתית בכמה סוגים של סרטן 129, ההשפעות האנטי-ורבגיות של צום או שלפוחית-לקוי עשויות להיות יעילות במיוחד כנגד סרטן אגרסיבי וגרורתי.

מלבד שינוי בחילוף החומרים, צום או FMD מעוררים שינויים אחרים שיכולים לקדם DSS בתאי סרטן הלבלב. צום מגביר את רמות הביטוי של טרנספורטר נוקלאוזיד שיווי משקל 1 (ENT1), הטרנספורטר של Gemcitabine על פני ממברנת הפלזמה, מה שמוביל לשיפור הפעילות של תרופה זו128. בתאי סרטן השד, צום גורם לשינוי בתיווך SUMO2 ו/או בתיווך SUMO3 של REV1, פולימראז של DNA וחלבון קושר p53. שינוי זה מפחית את יכולתו של REV127 לעכב p1, מה שמוביל לתעתוק מוגבר בתיווך p53 של גנים פרו-אפופטוטיים, ובסופו של דבר, למוות של תאים סרטניים (איור 53). צום גם מגביר את היכולת של TKIs הניתנים בדרך כלל לעצור את צמיחת תאים סרטניים ו/או מוות על ידי חיזוק עיכוב איתות MAPK, ובכך, חסימת ביטוי גנים תלוי גורם שעתוק E2F, אך גם על ידי הפחתת ספיגת הגלוקוז2.

לבסוף, צום יכול להגביר את הקולטן ללפטין ואת האיתות שלו במורד הזרם דרך חלבון PR/SET תחום 1 (PRDM1) ובכך לעכב את ההתחלה ולהפוך את ההתקדמות של לוקמיה לימפובלסטית חריפה של תאי B ושל תאי T (ALL), אך לא של מיאלואיד חריף. לוקמיה (AML)55. מעניין לציין שמחקר בלתי תלוי הראה שמבשרי תאי B מציגים מצב של הגבלה כרונית באספקת גלוקוז ואנרגיה שנכפתה על ידי גורמי השעתוק PAX5 ו-IKZF1 (ר' 130). מוטציות בגנים המקודדים לשני החלבונים הללו, הנמצאים ביותר מ-80% מהמקרים של ALL קדם-B, הוכחו כמגבירות את ספיגת הגלוקוז ואת רמות ה-ATP. עם זאת, בנייה מחדש של PAX5 ו-IKZF1 בתאי preB-ALL הובילה למשבר אנרגיה ולמוקת התא. יחד עם המחקר הקודם, עבודה זו מצביעה על כך ש-ALL עשוי להיות רגיש למגבלה התזונתית והאנרגיה המוטלת על ידי צום, ואולי מייצג מועמד קליני טוב לבדיקת היעילות של צום או FMD.

יש לציין כי סביר להניח כי סוגים רבים של תאי סרטן, כולל AML29, יכולים לרכוש עמידות על ידי עקיפת השינויים המטבוליים המוטלים על ידי צום או קשיי קיבה, אפשרות שמגדילה עוד יותר על ידי ההטרוגניות המטבולית המאפיינת סרטן רבים 129. לפיכך, מטרה עיקרית לעתיד הקרוב תהיה זיהוי סוגי הסרטן הרגישים ביותר למשטרי תזונה אלה באמצעות סמנים ביולוגיים. מאידך, כאשר בשילוב עם טיפולים סטנדרטיים, צום או מחלת קשב וריאות גרמו לעיתים רחוקות לרכישת עמידות במודלים של עכברים סרטניים, והתנגדות לצום בשילוב עם כימותרפיה אינה שכיחה גם במחקרים במבחנה, והדגישה את החשיבות בזיהוי טיפולים ש, בשילוב עם מחלות קשב וריון, נגרמים השפעות רעילות חזקות על תאים סרטניים עם רעילות מינימאלית לתאים ולרקמות נורמליות 11,17,50,55 57,59,124.

שיפור חסינות על ידי צום או FMD

נתונים עדכניים מצביעים על כך שצום או FMD כשלעצמם, ובמידה רבה יותר בשילוב עם כימותרפיה, מעוררים התרחבות של אבות לימפואיד ומעודדים התקף חיסוני של הגידול באמצעות מנגנונים שונים25,56,60,124. FMD הפחית את הביטוי של HO1, חלבון המעניק הגנה מפני נזק חמצוני ואפופטוזיס, בתאי סרטן in vivo, אך הגביר את ביטוי HO1 בתאים נורמליים124,131. הורדת ויסות HO1 בתאי סרטן מתווך כימותרגולציה הנגרמת על ידי FMD על ידי הגדלת ציטוטוקסיות התלויה ב-CD8+ גידולי לימפוציטים, אשר עשויה להיות מוקלת על ידי הורדת ויסות של תאי T מווסתים124 (איור 2). מחקר אחר, שאישר את יכולתם של צום או FMD ומימטיקי CR לשפר את המעקב החיסוני נגד סרטן, מרמז שההשפעות האנטי-סרטניות של צום או FMD עשויות לחול על סוגי סרטן מוכשרים לאוטופגיה, אך לא חסרי אוטופגיה56. לבסוף, מחקר שנערך לאחרונה על צום יום חלופי במשך שבועיים במודל של סרטן המעי הגס של עכבר הראה כי על ידי הפעלת אוטופגיה בתאי סרטן, צום מוריד את ביטוי CD2 וכתוצאה מכך מקטין את הייצור של אדנוזין מדכא חיסון על ידי תאים סרטניים73. בסופו של דבר, הורדת ויסות CD60 באמצעות צום הוכחה למנוע מעבר מקרופאגים לפנוטיפ מדכא חיסוני M73 (איור 2). על בסיס מחקרים אלה, זה מושך לשער ש-FMD יכול להיות שימושי במיוחד במקום או בשילוב עם מעכבי נקודת ביקורת חיסונית2, חיסונים לסרטן או תרופות אחרות המעודדות חסינות נגד גידולים, כולל כמה כימותרפיות קונבנציונליות132.

דיאטות נגד סרטן במודלים של עכבר

בסך הכל, התוצאות של מחקרים פרה-קליניים על צום או שלפוחית-בטן במודלים של סרטן בבעלי חיים, כולל מודלים לסרטן גרורתי (טבלה 2), מראות כי צום תקופתי או א.ס.וו משיגים תופעות אנטי-סרטניות פליי-טרופיות ומעצימים את הפעילות של כימותרפיות ו- TKI תוך הפעלת השפעות מגן ומתחדשות. באיברים מרובים 22,25. השגת אותן תופעות ללא צום ו / או מחלות קשב וריכוז תדרוש תחילה זיהוי ולאחר מכן שימוש במספר תרופות יעילות, יקרות ולעיתים קרובות רעילות וככל הנראה יהיה ללא היתרון של גרימת הגנה על תאים בריאים. ראוי לציין כי לפחות בשני מחקרים צום בשילוב עם כימותרפיה הוכיחו את עצמם כהתערבות היחידה המסוגלת להשיג רגרסיות מוחלטות של הגידול או הישרדות ארוכת טווח בשבר עקבי של בעלי החיים שטופלו.

KDs כרוני מראים גם אפקט עיכוב צמיחת הגידול כאשר משתמשים בהם כמונותרפיה, במיוחד בדגמי עכברים של סרטן המוח 77,78,80�82,84,134. לגליומות בעכברים שנשמרו על KD כרוני יש ביטוי מופחת של סמן ההיפוקסיה carbonic anhydrase 9 ושל פקטור 1? הניתן להיפוקסיה, הפחתת הפעלת גורם גרעיני-?B וביטוי מופחת של סמן כלי דם (כלומר, קולטן אנדותל גדילה כלי דם 2, מטריקס מטלופרוטאינז 2 ווימנטין)86. במודל עכבר תוך גולגולתי של גליומה, עכברים שניזונו מ-KD הפגינו תגובות חיסוניות מולדות וסתגלניות מוגברות בתגובתיות לגידול, שתיווכו בעיקר על ידי תאי CD8+ T79. KDs הוכחו כמשפרות את הפעילות של carboplatin, cyclophosphamide והקרנות במודלים של גליומה, סרטן ריאות ונוירובלסטומה של עכברים73�75,135. בנוסף, מחקר שנערך לאחרונה מראה ש-KD יכול להיות שימושי מאוד בשילוב עם מעכבי PI3K72. על ידי חסימת איתות אינסולין, חומרים אלה מקדמים פירוק גליקוגן בכבד ומונעים ספיגת גלוקוז בשריר השלד, מה שמוביל להיפרגליקמיה חולפת ולשחרור אינסולין מפצה מהלבלב (תופעה המכונה "משוב אינסולין"). בתורו, עלייה זו ברמות האינסולין, שיכולה להתארך, במיוחד בחולים עם תנגודת לאינסולין, מפעילה מחדש את איתות PI3K�mTOR בגידולים, ובכך מגבילה מאוד את התועלת של מעכבי PI3K. KD הוכח כיעיל מאוד במניעת משוב אינסולין בתגובה לתרופות אלו ולשיפור משמעותי בפעילות האנטי-סרטנית שלהם בעכבר. לבסוף, על פי מחקר במודל קכקסיה המושרה על ידי גידול עכברים (גידולי MAC16), KDs יכולים לסייע במניעת אובדן שומן ומסת גוף לא שומנית בחולים עם סרטן85.

CR הפחית את התפתחות הגידול במודלים גנטיים של סרטן עכברים, מודלים של עכברים עם גידול ספונטני ומודלים של עכבר סרטן המושרה מסרטן, כמו גם בקופים 91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. לעומת זאת, מחקר מצא ש-CR מגיל העמידה למעשה מגביר את השכיחות של ניאופלזמות של תאי פלזמה בעכברי C57Bl/6. עם זאת, באותו מחקר, CR גם האריך את תוחלת החיים המקסימלית בכ-139%, והעלייה שנצפתה בשכיחות הסרטן יוחסה לאורך החיים המוגבר של עכברים שעברו CR, הגיל שבו מתו עכברים נושאי גידול שעברו CR ואחוז עכברים נושאי גידול שעברו CR שמתו. לפיכך, החוקרים הגיעו למסקנה ש-CR כנראה מעכב קידום ו/או התקדמות של סרטן לימפואיד קיימים. מטא-אנליזה שהשווה CR כרוני עם CR לסירוגין מבחינת יכולתם למנוע סרטן במכרסמים הגיעה למסקנה ש-CR לסירוגין יעיל יותר במודלים של עכברים מהונדסים גנטית, אך הוא פחות יעיל במודלים של חולדות המושרה כימית15. הוכח כי CR מאט את צמיחת הגידול ו/או מרחיב את הישרדות העכבר במודלים שונים של עכברי סרטן, כולל סרטן השחלות והלבלב90 ונוירובלסטומה140,94.

חשוב לציין, CR שיפר את הפעילות של טיפול אנטי-סרטני במספר מודלים של סרטן, כולל הפעילות של נוגדן אנטי-IGF1R (ganitumab) נגד סרטן הערמונית141, cyclophosphamide נגד תאי נוירובלסטומה135 ועיכוב אוטופגיה ב-xenografts של HRAS-G12Vtransformed cell inmortal babykideli100. עם זאת, נראה כי CR או KD בשילוב עם טיפולים אנטי סרטניים פחות יעילים מצום. מחקר עכבר מצא שבניגוד לצום בלבד, CR לבדו לא הצליח להפחית את הצמיחה של גליומות עכבר GL26 שצומחות תת-עוריות וכי, שוב, בניגוד לצום קצר טווח, CR לא הגביר את פעילות ציספלטין כנגד שד 4T1 תת עורי. גידולים51. באותו מחקר, צום גם הוכח בצורה משמעותית יותר מ-CR ו-KD בהגברת הסבילות של doxorubicin51. למרות שסביר להניח שצום או FMD, CR ו-KD פועלים ומווסתים מסלולי איתות חופפים, צום או FMD כנראה משפיעים על מנגנונים כאלה בצורה דרסטית יותר במהלך שלב חריף אינטנסיבי של משך מקסימום של כמה ימים.

שלב ההזנה מחדש יכול אז להעדיף את ההתאוששות של הומאוסטזיס של האורגניזם כולו, אך גם להפעיל ולהמריץ מנגנונים שיכולים לקדם את ההכרה וההסרה של הגידול ולחדש את התאים הבריאים. CR ו-KD הם התערבויות כרוניות המסוגלות לדכא רק באופן מתון מסלול חישת רכיבים תזונתיים, אולי מבלי להגיע לספים מסוימים הדרושים לשיפור ההשפעות של תרופות אנטי סרטניות, תוך הטלת עומס גדול ולעתים קרובות ירידה מתקדמת במשקל. CR ו-KD כמשטרי תזונה כרוניים בחולים עם סרטן קשים ליישום וסביר להניח שהם נושאים בסיכונים בריאותיים. CR יוביל כנראה לאובדן חמור של מסת גוף רזה ולהפחתה של הורמונים סטרואידים ואולי תפקוד חיסוני142. KDs כרוניים קשורים גם לתופעות לוואי דומות אם כי פחות חמורות143. לפיכך, מחזורי צום תקופתי ו-FMD הנמשכים פחות מ-5 ימים המיושמים יחד עם טיפולים סטנדרטיים הם בעלי פוטנציאל גבוה לשפר את הטיפול בסרטן תוך הפחתת תופעות הלוואי שלו. יש לציין, חשוב לחקור את ההשפעה של השילוב של FMDs תקופתי, KDs כרוני וטיפולים סטנדרטיים, במיוחד לטיפול בסוגי סרטן אגרסיביים כגון גליומה.

צום ו FMDs במניעת סרטן

מחקרים אפידמיולוגיים ומחקרים בבעלי חיים, כולל קופים 108,109,144, ובני אדם תומכים ברעיון כי CR כרוני וצום תקופתי ו / או FMD יכולים להיות בעלי השפעה מונעת סרטן אצל בני אדם. עם זאת, CR בקושי יכול להיות מיושם בכלל האוכלוסייה בשל בעיות של תאימות תופעות לוואי אפשריות 115. לכן, בעוד שהמלצות המבוססות על ראיות של מזון להעדיף (או להימנע מהן) וכן המלצות על סגנון חיים להקטנת הסיכון לסרטן, הופכות ל- NXX, המטרה כעת היא לזהות, ואולי אף לקבוע סטנדרט של משטרי תזונה תקופתיים, עם רמות נמוכות או ללא תופעות לוואי ולהעריך את היעילות המונעת סרטן במחקרים קליניים.

כפי שצוין קודם לכן, מחזורי FMD גורמים להורדת ויסות של IGF1 ושל גלוקוז ולוויסות עלייה של IGFBP1 וגופי קטון, שהם שינויים דומים לאלו שנגרמים מהצום עצמו ומהווים סמנים ביולוגיים של תגובת הצום22. כאשר עכברי C57Bl/6 (המפתחים באופן ספונטני גידולים, בעיקר לימפומות, ככל שהם מתבגרים) הוזנו מ-FMD כזה במשך 4 ימים פעמיים בחודש החל מגיל העמידה ודיאטה אד ליביטום בתקופה שבין מחזורי FMD, השכיחות של ניאופלזמה הייתה ירד מכ-70% בעכברים בדיאטת הבקרה לכ-40% בעכברים בקבוצת FMD (ירידה כוללת של 43%)22. בנוסף, ה-FMD דחה בלמעלה מ-3 חודשים את התרחשות מקרי מוות הקשורים לניאופלזמה, ומספר בעלי החיים עם נגעים חריגים מרובים היה גבוה יותר מפי XNUMX בקבוצת הביקורת מאשר בעכברי FMD, מה שמצביע על כך שגידולים רבים בעכברי FMD היו פחות אגרסיבי או שפיר.

מחקר קודם של צום לסירוגין, שבוצע בעכברים בגיל העמידה במשך 4 חודשים בסך הכל, מצא גם כי הצום הפחית את שכיחות הלימפומה, והביא אותו מ-33% (עבור עכברי ביקורת) ל-0% (בצום בעלי חיים)145, למרות שבגלל משך הזמן הקצר של המחקר לא ידוע אם משטר צום זה מנע או פשוט עיכב את הופעת הגידול. יתר על כן, צום חלופי מטיל 15 ימים בחודש של צום מלא במים בלבד, בעוד שבניסוי FMD שתואר לעיל עכברים הוכנסו לדיאטה שסיפקה כמות מוגבלת של מזון למשך 8 ימים בחודש בלבד. בבני אדם, 3 מחזורים של FMD של 5 ימים פעם בחודש הוכחו כמפחיתים השמנת יתר בטנית וסמנים של דלקת, כמו גם IGF1 ורמות גלוקוז בנבדקים עם רמות גבוהות של סמנים אלה62, מה שמצביע על כך ששימוש תקופתי ב-FMD עלול לגרום השפעות מניעה לסרטן הקשור להשמנה או לדלקת, אך גם לסוגי סרטן אחרים בבני אדם, כפי שהוכח לגבי עכברים22.

לכן, התוצאות המבטיחות של מחקרים פרה-קליניים בשילוב עם הנתונים הקליניים על השפעת FMD על גורמי סיכון למחלות הקשורות להזדקנות, כולל סרטן62, נותנות תמיכה למחקרים אקראיים עתידיים של FMD ככלי יעיל למניעת סרטן, גם כן. כמו מצבים כרוניים אחרים הקשורים להזדקנות, בבני אדם.

תחולת קלינית באונקולוגיה

ארבעה מחקרי היתכנות של צום ו- FMDs בחולים שעברו טיפולי כימותרפיה פורסמו נכון להיום 52,53,58,61. בסדרת מקרים של חולי 10 שאובחנו עם סוגים שונים של סרטן, כולל השד, הערמונית, השחלות, הרחם, הריאות וסרטן הוושט, אשר צום מרצון עד 140hours לפני ו / או עד 56hours לאחר כימותרפיה, לא נגרמו תופעות לוואי עיקריות על ידי צום עצמו מלבד רעב סחרחורת דווחו NNX. חולים אלו (שש) שעברו כימותרפיה עם וללא צום דיווחו על ירידה משמעותית בעייפות, חולשה ואירועים שלילי במערכת העיכול בזמן הצום. בנוסף, בחולים בהם ניתן להעריך את התקדמות הסרטן, הצום לא מנע הפחתה בהורדת הכימותרפיה בהיקף הגידול או בסמני הגידול. במחקר אחר, נשים שטופלו ב- HER58, הידועות גם בשם ERBB13, שליליות, שלב II / III, שקיבלו כימותרפיה ניאו-אדג'ובנטית, אדרימיצין וטיפול ציקלופוספאמיד (TAC) חולקו באקראי למים (X בלבד) לפני ואחרי תחילת הכימותרפיה או לתזונה על פי הנחיות סטנדרטיות 2.

צום קצר טווח נסבל היטב והפחית את הירידה בספירת האריתרוציטים והתרומבוציטים הממוצעים 7 ימים לאחר הכימותרפיה. מעניין לציין שבמחקר זה, רמות ה-?-H2AX (סמן לנזק ב-DNA) עלו 30 דקות לאחר כימותרפיה בלויקוציטים מחולים שאינם צמים אך לא בחולים שצמו. בהעלאת מינון של צום בחולים שעברו כימותרפיה על בסיס פלטינה, 20 חולות (שטופלו בעיקר בסרטן אורותל, שחלות או שד) חולקו באקראי לצום למשך 24, 48 או 72 שעות (מחולקות ל-48 שעות לפני כימותרפיה ו-24 שעות )53. קריטריוני היתכנות (מוגדרים כשלושה או יותר מתוך שישה נבדקים בכל קבוצה שצרכו 200 קק"ל ליום במהלך תקופת הצום ללא רעילות עודפת) התקיימו. רעילות הקשורות לצום היו תמיד דרגה 2 ומטה, השכיחות ביותר היו עייפות, כאבי ראש וסחרחורת. כמו במחקר הקודם, ניתן היה לזהות נזק דנ"א מופחת (כפי שזוהה בבדיקת שביט) בלויקוציטים מנבדקים שצמו לפחות 48 שעות (בהשוואה לנבדקים שצמו רק 24 שעות) בניסוי קטן זה. בנוסף, תועדה גם מגמה לא מובהקת של פחות נויטרופניה דרגה 3 או דרגה 4 בחולים שצמו 48 ו-72 שעות לעומת אלו שצמו רק 24 שעות.

לאחרונה נערך ניסוי קליני מוצלב אקראי שהעריך את ההשפעות של FMD על איכות החיים ותופעות הלוואי של כימותרפיה בסך הכל של 34 חולות עם סרטן השד או השחלות61. ה-FMD כלל צריכת קלוריות יומית של <400 קק"ל, בעיקר על ידי מיצים ומרקים, החל 36-48 שעות לפני תחילת הכימותרפיה ונמשך עד 24 שעות לאחר סיום הכימותרפיה. במחקר זה, ה-FMD מנע את הירידה באיכות החיים שהביאה כימותרפיה והיא גם הפחיתה את העייפות. שוב, לא דווח על תופעות לוואי חמורות של FMD. מספר ניסויים קליניים אחרים של FMD בשילוב עם כימותרפיה או עם סוגים אחרים של טיפולים פעילים נמשכים כיום בבתי חולים בארה"ב ובאירופה, בעיקר בחולים שאובחנו עם סרטן השד או הערמונית63,65�68. אלו הם מחקרים קליניים בעלי זרוע אחת להערכת בטיחות והיתכנות FMD או מחקרים קליניים אקראיים המתמקדים בהשפעת FMD על הרעילות של כימותרפיה או על איכות החיים של חולים במהלך הכימותרפיה עצמה. בסך הכל, מחקרים אלה רשמו כעת למעלה מ-300 חולים, והתוצאות הראשונות שלהם צפויות להיות זמינות ב-2019.

אתגרים במרפאה

המחקר של צום תקופתי או של FMDs באונקולוגיה אינו חף מחששות, במיוחד ביחס לאפשרות שסוג זה של משטר תזונה עלול לגרום לתת-תזונה, סרקופניה וקכקסיה בחולים בעלי נטייה או תשושים (לדוגמה, חולים המפתחים אנורקסיה תוצאה של כימותרפיה)18,19. עם זאת, לא דווח על מקרים של ירידה חמורה במשקל (מעל דרגה 3) או של תת תזונה במחקרים הקליניים של צום בשילוב עם כימותרפיה שפורסמו נכון לעכשיו, ואותם חולים שאכן חוו ירידה במשקל במהלך הצום, בדרך כלל החזירו את משקלם לפני מחזור שלאחר מכן ללא נזק שניתן לגלות. עם זאת, אנו ממליצים כי הערכות תקופתיות של אנורקסיה ומצב תזונתי תוך שימוש בגישות סטנדרטיות זהב 18,19,146–150 צריכות להיות חלק בלתי נפרד ממחקרים אלו וכי כל פגיעה תזונתית הנובעת מכך בחולים העוברים צום ו/או FMD יתוקן במהירות.

מסקנות

צום תקופתי או מחלות קשב וריכוז מראים באופן עקבי השפעות אנטי סרטניות חזקות במודלים של סרטן העכברים, כולל יכולת לחזק כימותרפיה ו TKI ולהפעיל חסינות נגד סרטן. מחזורי FMD אפשריים יותר ממשטרי תזונה כרוניים מכיוון שהם מאפשרים לחולים לצרוך מזון באופן קבוע במהלך ה- FMD, לשמור על תזונה רגילה בין מחזור למחזור ואינם גורמים לירידה חמורה במשקל ואולי להשפעות מזיקות על המערכת החיסונית והאנדוקרינית. יש לציין כי טיפולים עצמאיים, צום תקופתי או מחזורי FMD מראים ככל הנראה יעילות מוגבלת כנגד גידולים מבוססים. למעשה, בעכברים, צום או מחלת קשב וריכוז משפיעים על התקדמותם של מספר סוגי סרטן בדומה לכימותרפיה, אך לבדם, הם לעתים נדירות תואמים את ההשפעה המתקבלת בשילוב עם תרופות לסרטן העלולות לגרום להישרדות ללא סרטן. לפיכך, אנו מציעים כי השילוב של מחזורי FMD תקופתיים עם טיפולים סטנדרטיים הוא הטמון בפוטנציאל הגבוה ביותר לקידום הישרדות ללא סרטן בחולים, כפי שהוצע על ידי דגמי העכברים 11,59 (איור 11,59).

שילוב זה עשוי להיות חזק במיוחד מכמה סיבות: ראשית, תרופות סרטן וטיפולים אחרים יכולים להיות יעילים, אך חלק מהחולים אינם מגיבים מכיוון שתאי סרטן מאמצים אסטרטגיות מטבוליות חלופיות המובילות להישרדות. מצבים מטבוליים אלטרנטיביים אלה קשים הרבה יותר לשמירה בצום או בתנאי FMD בגלל החסרים או השינויים בגלוקוז, חומצות אמינו מסוימות, הורמונים וגורמי גדילה, כמו גם במסלולים לא ידועים אחרים המובילים למוות תאי. שנית, צום או FMDs יכולים למנוע או להפחית רכישת התנגדות. שלישית, צום או FMD מגנים על תאים ואיברים נורמליים מפני תופעות הלוואי הנגרמות על ידי מגוון רחב של תרופות לסרטן. על בסיס עדויות פרה-קליניות וקליניות לגבי היתכנות, בטיחות ויעילות (בהפחתת IGF1, שומן קרביים וגורמי סיכון קרדיווסקולריים), FMDs מופיעים גם כגישה תזונתית בת-קיימא שיש לחקור במניעת סרטן. אתגר עתידי חשוב יהיה לזהות את אותם גידולים שהם המועמדים הטובים ביותר ליהנות מצום או FMD. אפילו בסוגי סרטן שככל הנראה מגיבים פחות לצום או ל-FMD, עדיין ייתכן שניתן יהיה לזהות את מנגנוני העמידות ולהתערב עם תרופות המסוגלות להחזיר עמידות זו. לעומת זאת, יש לנקוט משנה זהירות בסוגים אחרים של דיאטות, במיוחד אם הן עשירות בקלוריות, מכיוון שהן עלולות להוביל להחרפת ולא מעוכבת צמיחה של סוגי סרטן מסוימים. לדוגמה, ה-KD מגביר את הצמיחה של מודל מלנומה עם BRAF שעבר מוטציה בעכברים123, וכן דווח כי הוא מאיץ את התקדמות המחלה במודל AML של עכברים72.

יתר על כן, חיוני ליישם מחלות FMD תוך הבנה של מנגנוני הפעולה, שכן עוצמתן אם מיושמתם בצורה לא נכונה עלולה ליצור השפעות שליליות. לדוגמה, כאשר חולדות צמו וטופלו בחומר מסרטן חזק לפני האכלה חוזרת, הדבר הביא לצמיחת מוקדים חריגים בכבד, במעי הגס ובפי הטבעת בהשוואה לחולדות שאינן בצום151,152. למרות שהמנגנונים המעורבים בהשפעה זו אינם מובנים, וייתכן שמוקדים אלו לא הובילו לגידולים, מחקרים אלו מראים כי פרק זמן מינימלי של 24-48 שעות בין הטיפול הכימותרפי לבין החזרה לתזונה הרגילה חשובה כדי להימנע משילוב הצמיחה המחודשת. אותות הקיימים במהלך האכלה חוזרת לאחר צום עם רמות גבוהות של תרופות רעילות כגון כימותרפיה. המחקרים הקליניים של צום או FMD בחולים שעוברים כימותרפיה תומכים בהיתכנות שלו ובבטיחות הכוללת52,53,58,61. במחקר אקראי בגודל קטן שכלל 34 חולים, FMD עזר לחולים לשמור על איכות חייהם במהלך כימותרפיה והפחתת עייפות61. בנוסף, נתונים ראשוניים מצביעים על הפוטנציאל של צום או FMD להפחתת נזקי DNA שנגרמו כימותרפי בתאים בריאים בחולים52,53.

מחקרים קליניים מתמשכים של FMD בחולים עם סרטן63,65�68 יספקו תשובות מוצקות יותר לגבי האם רישום של FMD תקופתיים בשילוב עם תרופות נוגדות סרטן קונבנציונליות עוזר לשפר את הסבילות והפעילות של האחרונים. חשוב לקחת בחשבון ש-FMD לא יהיו יעילים בהפחתת תופעות הלוואי של טיפולי סרטן בכל החולים וגם לא יפעלו לשיפור היעילות של כל הטיפולים, אבל יש להם פוטנציאל גדול לעשות זאת לפחות בחלק ואולי אף. עבור חלק גדול מהחולים והתרופות. אין לרשום חולים חלשים או מתת-תזונה או חולים בסיכון לתת-תזונה למחקרים קליניים של צום או FMD, ויש לעקוב בקפידה אחר מצב תזונתי ואנורקסיה של החולה במהלך הניסויים הקליניים. יש ליישם צריכה מתאימה של חלבונים, חומצות שומן חיוניות, ויטמינים ומינרלים בשילוב, במידת האפשר, עם פעילות גופנית קלה ו/או מתונה שמטרתה הגדלת מסת השריר בין צום או מחזורי FMD על מנת שהמטופלים ישמרו על גוף רזה בריא. מסה 18,19. גישה תזונתית רב-מודאלית זו תמקסם את היתרונות של צום או FMD ובו בזמן תגן על החולים מתת תזונה.

הפניות: