Nrf2 נתיב איתות: תפקידים מרכזיים בדלקת

Nrf2 תומכת הפעלה של קבוצה של נוגדי חמצון ו אנזימים detoxifying ו גנים אשר להגן על הגוף האנושי מפני ההשפעות של בעיות בריאות הקשורות רמות מוגברת של מתח חמצוני, כגון מחלת אלצהיימר. מגוון של חומרים טבעיים הוכחו כדי להפעיל את נתיב Nrf2, אשר יכול לעזור לנהל את הסימפטומים של מחלות נוירודגנרטיבי. מטרת המאמר להלן היא לדון על תפקיד מרכזי של Nrf2 הנגרמת על ידי דלקת כרונית.

תַקצִיר

דלקת היא המאפיין השכיח ביותר של מחלות וסיבוכים כרוניים רבים, תוך מילוי תפקידים קריטיים בסרטן. מספר מחקרים הוכיחו כי Nrf2 תורם לתהליך האנטי דלקתי על ידי תזמור גיוס תאים דלקתיים ויסות ביטוי גנים באמצעות אלמנט התגובה נוגד החמצון (ARE). מסלול איתות Keap1 (חלבון הקשור ל- ECH) / Nrf2 (גורם 2 הקשור ל- NF-E45 p2) / ARE מווסת בעיקר את ביטוי הגנים האנטי דלקתיים ומעכב את התקדמות הדלקת. לכן, זיהוי הפיטוכימיקלים החדשים התלויים ב- Nrf2 הפך לנקודת מפתח בגילוי התרופות. בסקירה זו אנו דנים בחברי מסלול האות Keap1 / Nrf2 / ARE ובגנים שלו במורד הזרם, ההשפעות של מסלול זה על מודלים של בעלי חיים של מחלות דלקתיות, ודרכי מעבר עם מסלול ה- NF-? B. בנוסף אנו דנים גם בנושא ויסות הדלקת NLRP3 על ידי Nrf2. מלבד זאת, אנו מסכמים את התרחיש הנוכחי של התפתחות פיטוכימיקלים אנטי דלקתיים ואחרים המתווכים את מסלול האיתות Nrf2 / ARE.

מילות מפתח: Nrf2, Keap1, ARE, דלקות, מתח חמצוני, Phytochemical

קיצורים

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

מבוא

דלקת היא תהליך מורכב המתרחש כאשר רקמות נגועים או נפגעים על ידי גירויים מזיקים כגון פתוגנים, נזק, או irritants. תאי החיסון, כלי הדם והמגשרים המולקולריים מעורבים בתגובת ההגנה הזו [1]. דלקת היא גם תופעה פתולוגית הקשורה למגוון מצבי מחלה הנגרמים בעיקר מגורמים פיזיים, כימיים, ביולוגיים ופסיכולוגיים. מטרת דלקת היא להגביל ולבטל את הגורמים לנזק הסלולר, לנקות ו / או לספוג תאים ורקמות נמק, וליזום תיקון רקמות. שתי צורות שונות של דלקת נבדלות: חריפה וכרונית. דלקת חריפה היא הגבלה עצמית מועילה למארח, אבל דלקת כרונית ממושכת היא תכונה נפוצה של מחלות כרוניות רבות וסיבוכים. חדירה ישירה של תאי חיסון מונונוגרפיים רבים כגון מונוציטים, מקרופאגים, לימפוציטים ותאי פלסמה, כמו גם ייצור של ציטוקינים דלקתיים, מובילה לדלקת כרונית. הוא זיהה כי דלקת כרונית משחק תפקיד קריטי קרצינוגנזה [2]. באופן כללי, שני מסלולי איתות פרו ואנטי דלקתיים פועלים בתהליכים דלקתיים נורמליים.

בתהליך הדלקתי הפתולוגי מופעלים תחילה תאי מאסט, מונוציטים, מקרופאגים, לימפוציטים ותאי חיסון אחרים. ואז התאים מגויסים לאתר הפציעה, וכתוצאה מכך נוצרים מינים של חמצן תגובתי (ROS) הפוגעים במקרומולקולות כולל DNA. יחד עם זאת, תאים דלקתיים אלה מייצרים כמויות גדולות של מתווכים דלקתיים כמו ציטוקינים, כימוקינים ופרוסטגלנדינים. מתווכים אלה מגייסים עוד מקרופאגים לאתרי דלקת מקומיים ומפעילים ישירות מפל התמרה של אותות רבים וגורמי שעתוק הקשורים לדלקת. מסלולי איתות NF-? B (גורם גרעיני kappa B), MAPK (חלבון קינאז המופעל על ידי המיטוגן) ו- JAK (janus kinase) -STAT (מתמרי אות ומפעילי שעתוק) מעורבים בפיתוח המסלול הקלאסי של דלקת. [3], [4], [5]. מחקרים קודמים גילו כי גורם השעתוק Nrf2 (NF-E2 p45 הקשורים לגורם 2) מווסת את הביטוי של אנזימים לניקוי רעלים בשלב II, כולל NADPH, NAD (P) H quinone oxidoreductase 1, גלוטתיון פרוקסידאז, פריטין, heme oxygenase-1 (HO -1), וגנים נוגדי חמצון המגנים על תאים מפגיעות שונות באמצעות השפעותיהם האנטי דלקתיות, ובכך משפיעים על מהלך המחלה [6], [7], [8].

בהתחשב בממצאים המדהימים הללו, ההתפתחות של תרופות טיפוליות ממוקדות למחלות דלקתיות באמצעות מסלולי איתות עוררה עניין רב בשנים האחרונות. בסקירה זו, אנו מסכמים את המחקר על Keap1 (Kelch כמו ECH הקשורים חלבון) / Nrf2 (NF-E2 p45 הקשורים גורם 2) / ARE (נוגד חמצון תגובה רכיב) מסלול איתות דלקת.

מבנה והסדרת Nrf2

Keap1-תלוי Nrf2 תקנה

Nrf2 שייך לתת-משפחת ה- Coll Capn Collar (CNC) והוא כולל בשבעה תחומים פונקציונליים, Neh (Nrf2-ECH homology) 1 ל- Neh7 [9], [10]. Neh1 הוא תחום CNC-bZIP המאפשר ל- Nrf2 להתמקד עם חלבון פיברוסקומפוטו שרירי קטן (Maf), DNA ושותפי שעתוק אחרים וכן ליצור קומפלקס גרעיני עם האנזים מצומצם יוביקוויטין UbcM2 [11], [12]. Neh2 מכיל שני מוטיבים חשובים המכונים DLG ו- ETGE, החיוניים לאינטראקציה בין Nrf2 לבין הרגולטור השלילי שלה Keap1 [13], [14].

KeapXNXX הוא מתאם המצע עבור cigin מבוסס exnumx ubiquitin ligase, אשר מעכב את פעילות תעתיק של Nrf1 דרך ubiquitination ו השפלה proteasomal בתנאים רגילים [3], [2], [15]. תחומים KELCH של ההומודימר Kep16 להיקשר עם מוטיבים DLG ו ETGE של Nrf17-Neh1 תחום cytosol, שם ETGE פועל כציר עם זיקה גבוהה יותר ו- DLG מעשים כמו נעילה [2]. תחת לחץ oxidative או על החשיפה Nrf2 activators, Nrf18 disociates מ Keap2 מחייב עקב שינוי thiol של שאריות ציסטאין Keap2 אשר בסופו של דבר מונע Nvf1 ubiquitination ו השפלה proteasomal [1]. ואז Nrf2 translocates לתוך הגרעין, heterodimerizes עם חלבונים המאפיה קטן, ו transactivates סוללת ARE של גנים (איור 19A). מסוף carboxy של Neh2 פועל כמו תחום transactivation ידי אינטראקציה עם שעתוק co-activator הידועה בשם CHD1 (chromo-ATPase / helicase DNA חלבון מחייב) [3]. Neh6 ו Neh20 גם לשמש תחומים transactivation, אבל להיקשר עוד תמליל שיתוף activator הידועה בשם CBP (CAMP-Response- מחייב חלבון מחייב חלבון חלבון) [4]. יתר על כן, Neh5 ו Neh21 אינטראקציה עם cofactor גרעיני RAC4 / AIB5 / SRC-3, המוביל משופר Nrf1 ממוקד ARE ביטוי גנים [3]. ל- Neh2 יש אות יצוא גרעיני רגיש לחידוש, שהוא חיוני עבור הרגולציה והלוקליזציה הסלולרית של Nrf22 [5].

Kep1- עצמאית Nrf2 תקנה

עדויות מתגלות גילו מנגנון חדש של ויסות Nrf2 שאינו תלוי ב- Keap1. תחום ה- Neh6 העשיר בסרין של Nrf2 ממלא תפקיד מכריע בוויסות זה על ידי קשירה עם שני המוטיבים שלו (DSGIS ו- DSAPGS) לחלבון המכיל חזרה על -transducin (? -TrCP) [24]. ? -TrCP הוא קולטן מצע למתחם Skp1 Cul1 Rbx1 / Roc1 ubiquitin ligase שמכוון ל- Nrf2 לצורך היווצרות מקום והשפלה פרוטאזומלית. גליקוגן סינתאז קינאז -3 הוא חלבון מכריע המעורב בייצוב ויסות Nrf1 עצמאי ב- Keap2; זה זרחן Nrf2 בתחום Neh6 כדי להקל על ההכרה של Nrf2 על ידי? -TrCP ופירוק חלבונים שלאחר מכן [25] (איור 1B).

אחרים Nrf2 הרגולטורים

שורה נוספת של ראיות חשפה מסלול לא קאנוני של pxNUMX תלוי Nrf62 ההפעלה שבה p2 סקסטרים Keap62 כדי השפלה autophagic כי בסופו של דבר מוביל ייצוב של Nrf1 ו transactivation של גנים Nrf2 תלויים [2], [26], [ 27], [28] (איור 29C).

עדויות מצטברות מצביעות על כך שמספר מירנות ממלאים תפקיד חשוב בהסדרת הפעילות Nrf2 [30]. סנגוקויה ואח '. [31] הוכיח כי miR-144 מוריד באופן ישיר את פעילות ה- Nrf2 בקו התאים הלימפובלסט K562, תאי אב קדומים של אריתרואיד אנושיים ורטיקולוציטים של מחלת מגל. מחקר מעניין נוסף בתאי אפיתל של השד האנושי הוכיח כי miR-28 מעכב את Nrf2 באמצעות מנגנון עצמאי של Keap1 [32]. באופן דומה, מירנות כמו miR-153, miR-27a, miR-142-5p ו- miR144 מווסתות את הביטוי Nrf2 במורד קו בשורת התא העצבית SH-SY5Y [33]. סינג ואח '. [34] הוכיח כי הביטוי האקטופי של miR-93 מקטין את הביטוי של גנים המווסתים ב- Nrf2 במודל עכברוש המושרה על ידי עכבר של 17? אסטרדיול (E2) של סרטן החלב.

תגלית שנערכה לאחרונה ממעבדתנו זיהתה מעכב אנדוגני של Nrf2 הידוע כ- RXR? RXR? הוא קולטן גרעיני, מקיים אינטראקציה עם התחום Neh7 של Nrf2 (שאריות חומצות אמיניות 209 316) באמצעות התחום המקשר ל- DNA שלו (DBD), ומעכב באופן ספציפי את פעילות ה- Nrf2 בגרעין. יתר על כן, דווח כי קולטנים גרעיניים אחרים כמו קולטן המופעל על ידי פרוליזור-מופעל- ER, ER ?, קולטן הקשור לאסטרוגן- וקולטני גלוקוקורטיקואידים הם מעכבים אנדוגניים לפעילות Nrf2 [9], [10].

אנטי דלקתי תפקיד של Nrf2 / HO-1 ציר

HO-1 הוא האיזופור המושרה והגבלת הגבלת האנזים המזרז את ההשפלה של heme לתוך פחמן חד חמצני (CO) ו ברזל חינם, biliverdin כדי bilirubin. השפלה אנזימטית של heme חינם דלקתית Pro כמו גם ייצור של חומרים אנטי דלקתיים כגון CO ו bilirubin לשחק תפקידים מרכזיים בשמירה על ההשפעות המגנות של HO-1 (איור 2).

Nrf2 גורם לגן HO-1 על ידי הגדלת ביטוי ה- mRNA והחלבון והוא אחד הגן הקלאסי המווסת של Nrf2 אשר נמצא בשימוש נרחב במספר מחקרים חוץ גופיים ו- in vivo. מספר מחקרים הראו כי ל- HO-1 ולמטבוליטים שלו השפעות אנטי-דלקתיות משמעותיות בתיווך Nrf2. העלאת הביטוי של HO-1 המתווכת על ידי Nrf2 מופעלת מובילה לעיכוב של איתות NF? B גורם לפגיעה מופחתת ברירית המעי ולתפקוד לקוי של צומת הדוק במודל השתלת כבד עכברוש Sprague-Dawley [35]. ויסות יתר של ביטוי HO-2 תלוי Nrf1 עשוי להגן על מיובלסטים C2C12 שמקורם בעכבר מפני רעילות ציטוטית של H2O2 [36]. ל- HO-2 תלוי Nrf1 יש השפעה על תגובות דלקתיות ליפופוליסכרידיות (LPS) בתגובות דלקתיות בתאי קצף RAW264.7 או עכבר הצפקי מקרופאג. פעילות Nrf2 של פנוטיפ מקרופאגים של תאי קצף חסרת רגישות ומונעת דלקת לא מתונה של מקרופאגים, אלה ממלאים תפקיד חשוב בהתקדמות של טרשת עורקים [37]. ציר Nrf2 / HO-1 משפיע על תאי מיקרוגלג'י עכברים המושרשים על ידי LPS ותאי HT2 בהיפוקמפוס העכבר, עם השפעה על דלקת עצבית. ויסות-ביטוי של ביטוי HO-22 דרך מסלול Nrf1 בתאי מיקרו-גליל עכבריים BV2 המגנים על מוות תאים של תאי HT2 בהיפוקמפוס העכבר [22]. יתר על כן, מולקולות היברידיות מבוססות קובלט (HYCO) המשלבות גורם מזריק Nrf38 עם משחרר פחמן חד חמצני (CO) מגבירות את הביטוי Nrf2 / HO-2, משחררות CO ומפעילות פעילות אנטי דלקתית במבחנה. HYCOs גם מווסתים את הרקמה HO-1 ומספקים CO בדם לאחר מתן in vivo, ותומכים בשימוש הפוטנציאלי שלהם כנגד מצבים דלקתיים [1]. רגולציה של Nrf39 / HO-2 מפחיתה דלקת על ידי הגברת הפעילות האפרוציטית של מקרופאגים עכבריים שטופלו בכלוראינים של טאורין [1]. בסך הכל, מודלי הניסוי שהוסברו לעיל גילו כי ציר Nrf40 / HO-2 ממלא תפקיד מרכזי בתפקוד האנטי-דלקתי, מה שמרמז כי Nrf1 הוא יעד טיפולי במחלות הקשורות לדלקת.

בנוסף, תוצרי הלוואי של HO-1 כגון CO, bilirubin, משמשים כחומרים נוגדי חמצון רבי עוצמה במהלך לחץ חמצוני ונזק לתאים [41], [42]; זה מדכא דלקת ריאות אוטואימונית וצהבת [43], [44]; והוא מגן על עכברים וחולדות נגד הלם האנדוטוקסי על ידי מניעת הדור של iNOS ו- NO [45], [46], [47]. יתר על כן, Bilirubin מפחית הפעלה אנדותל ותפקוד לקוי [48]. מעניין, bilirubin מפחית את transmigration של ליקוציטים אנדותל באמצעות מולקולה הידבקות- 1 [49]. אלה הפניות ספציפיות המציין לא רק HO-1 מעשים כמו סוכן אנטי דלקתי חזק אבל גם מטבוליטים שלה.

מתווכים דלקים ואנזימים מעוכבים על ידי Nrf2

ציטוקינים וכימוקינים

ציטוקינים הם חלבונים ופוליפפטידים בעלי משקל מולקולרי נמוך המופרשים על ידי מגוון תאים; הם מווסתים את צמיחת התאים, ההבחנה והתפקוד החיסוני, והם מעורבים בדלקת וריפוי פצעים. ציטוקינים כוללים אינטרלוקינים (IL), אינטרפרונים, גורם נמק בגידול (TNF), גורם מגרה מושבה, כימוקינים וגורמי גדילה. חלק מהציטוקינים נחשבים כמתווכים פרו-דלקתיים ואילו לאחרים יש פונקציות אנטי-דלקתיות. חשיפה למתח חמצוני גורמת לייצור יתר של ציטוקינים הגורם למתח חמצוני בתאי היעד. מספר ציטוקינים פרו-דלקתיים מיוצרים יתר על המידה כאשר NF-? B מופעל על ידי מתח חמצוני. יתר על כן, לחץ חמצוני פרו-דלקתי גורם להפעלה נוספת של NF-? B ולייצור יתר של ציטוקינים. הפעלת מערכת Nrf2 / ARE ממלאת תפקיד חשוב בשיבוש מחזור זה. כימוקינים הם משפחה של ציטוקינים קטנים שתפקידם העיקרי הוא להנחות את נדידת התאים הדלקתיים. הם מתפקדים בעיקר כחומרים כימותרפיים עבור לויקוציטים, מונוציטים, נויטרופילים ותאי אפקטור אחרים.

נמסר כי הפעלה של Nrf2 מונעת ויסות תעתיק המושרה על ידי LPS של ציטוקינים פרו-דלקתיים, כולל IL-6 ו- IL-1? [50]. IL-1? וייצור IL-6 גדל גם ב- Nrf2? /? עכברים עם קוליטיס המושרה על ידי דקסטרן סולפט [51], [52]. Nrf2 מעכב ייצור של IL-17 במורד הזרם וגורמים דלקתיים אחרים Th1 ו- Th17, ומדכא את תהליך המחלה במודל ניסיוני של טרשת נפוצה, דלקת מוח אוטואימונית [53]. הגנים נוגדי החמצון התלויים Nrf2 HO-1, NQO-1, Gclc ו- Gclm חוסמים TNF- ?, IL-6, חלבון אטרקטיבי כימי מונוציטים -1 (MCP1), חלבון דלקתי מקרופאג -2 (MIP2) ודלקתי. מגשרים. אך במקרה של עכברי Nrf2-knockout, ההשפעה האנטי-דלקתית אינה מתרחשת [54]. לנויטרופילים פריטונאליים מעכברים מסוג Nrf2-knockout שטופלו ב- LPS יש רמות גבוהות משמעותית של ציטוקינים (TNF-? ו- IL-6) וכימוקינים (MCP1 ו- MIP2) מאשר תאי wild-type (WT) [54]. במבחנה, העברת הגן Nrf2 לתאי שריר חלק אבי העורקים של העורקים האנושיים והארנביים מדכאת את ההפרשה של MCP1 [8], [55], וביטוי HO-2 תלוי ב- Nrf1 מדכא את ה- TNF -? - מגורה ב- NF-? B ו- MCP-1 הפרשה בתאי אנדותל של וריד הטבור [56]. ממצאים אלה רומזים כי בתגובה לגירויים דלקתיים, ויסות מעלים של איתות Nrf2 מעכב ייצור יתר של ציטוקינים וכימוקינים פרו-דלקתיים וכן מגביל את הפעלת NF-? B.

מולקולות הדבקת תאים

מולקולות הידבקות בתאים (CAM) הן חלבונים הנקשרים עם תאים או עם המטריצה ​​החוץ תאית. הם ממוקמים על פני התא, והם מעורבים בזיהוי תאים, הפעלת תאים, העברת אותות, התפשטות והתמיינות. בין ה- CAMs, ICAM-1 ו- VCAM-1 הם חברים חשובים במשפחת העל האימונוגלובולינים. ICAM-1 קיים בריכוזים נמוכים בקרומי תאי האנדותל. עם גירוי ציטוקינים, הריכוז עולה משמעותית. ICAM-1 יכול להיגרם על ידי IL-1 ו- TNF ומתבטא באנדותל כלי הדם, מקרופאגים ולימפוציטים. זהו ליגנד לאינטגרין, קולטן המצוי בלוקוציטים. כאשר מופעל גשר ICAM-1-integrin, לוקוציטים נקשרים לתאי אנדותל ואז נודדים לרקמות תת-אנדותל [57]. VCAM-1 מתווך הידבקות של לימפוציטים, מונוציטים, אאוזינופילים ובזופילים לאנדותל כלי הדם ותורם לגיוס לויקוציטים, מה שמוביל בסופו של דבר לפגיעה ברקמות עקב לחץ חמצוני. Nrf2 מעכב את פעילות היזם של VCAM-1 [58]. הגן במורד הזרם המוסדר Nrf2 HO-1 יכול להשפיע על הביטוי של E-selectin ו- VCAM-1, מולקולות הידבקות הקשורות לתאי אנדותל [59]. הביטוי הריאתי של מספר CAMs כמו CD-14, TREM1, SELE, SELP ו- VCAM-1 גבוה משמעותית ב- Nrf2? /? עכברים מאשר בעכברים Nrf2 + / + [60]. Nrf2 בתאי אנדותל אבי העורקים האנושיים מדכאים את ביטוי ה- VCAM-1 המושרה על ידי TNF - ומפריעים להידבקות תאים מונוציטית U937 מונוציטית של TNF - 8 [2]. ביטוי יתר של Nrf1 מעכב גם את ביטוי הגן VCAM-61 המושרה על ידי TNF -? בתאי האנדותל של כלי הדם האנושיים [3]. נוגד החמצון הטבעי 1-hydroxyanthranilic (HA), אחד ממטבוליטים l-tryptophan שנוצרו in vivo לאורך המסלול המטבולי המכונה מסלול kynurenine במהלך דלקת או זיהום, נמצא כגורם לביטוי HO-2 וממריץ Nrf2 בטבור אנושי. תאי אנדותל הוורידים (HUVEC). ביטוי HO-1 תלוי Nrf1 המושרה על ידי HA מעכב הפרשת MCP-1, ביטוי VCAM-56 והפעלת NF-kB הקשורים לפגיעה בכלי הדם ולדלקת בטרשת עורקים [2]. נגזרת הכלקון הסינתטי האנטי-שגשתי והאנטי-דלקתי 4?, 6?, 1? -טריס (metoxymethoxy) כלקון מעכב ICAM-1, הציטוקין הפרו-דלקתי IL-62 ?, ו- TNF-? ביטוי ברקמת המעי הגס מעכברים שטופלו בחומצה סולפונית טריניטרובנזן [2]. ויסות מחדש של Nrf1 מעכב את ביטוי ה- ICAM-63 המושרה על ידי TNF -? - בתאי אפיתל פיגמנט ברשתית אנושיים שטופלו בליקופן [2]. כל המחקרים הללו מצביעים על כך ש- NrfXNUMX ממלא תפקיד מפתח בתהליך הדלקתי על ידי ויסות נדידתם וחדירתם של תאי דלקת לרקמה מודלקת.

מטריקס Metalloproteinases (MMPs)

MMPs נמצאים באופן נרחב במטריקס החוץ-תאי ומעורבים בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים כגון התפשטות תאים, הגירה, בידול, ריפוי פצעים, אנגיוגנזה, אפופטוזיס וגרורות בגידול. דווח כי ציר ה- Nrf2 / HO-1 מעכב את MMP-9 במקרופאגים ו- MMP-7 בתאי אפיתל במעי אנושי, וזה מועיל לטיפול במחלות מעי דלקתיות [62], [64]. נזק לעור המושרה על ידי קרינת UV הוא חמור יותר בנוק-אאוט Nrf2 מאשר בעכברי WT ורמת ה- MMP-9 גבוהה משמעותית, מה שמעיד כי Nrf2 מפחית את הביטוי של MMP-9. לכן, Nrf2 נחשב כמגן מפני הקרנת UV [65]. מחקר אחר דיווח גם כי הפעלת תעתיק מווסתים של MMP-9 בפלישת תאי גידול ודלקת מוסדרת באמצעות עיכוב מסלול האיתות NF-kB [66]. בפגיעה טראומטית בעמוד השדרה, מסלול האיתות NF-kB לוקח גם חלק בוויסות רמות ה- mRNA של MMP-9 [67]. לכן, בדלקת הרגולציה של MMP מושפעת ישירות ממסלול Nrf2 או בעקיפין דרך מסלול ה- NF-? B המושפע מ- Nrf2.

Cyclooxygenase-2 (COX2) ו Inducible תחמוצת החנקן סינתזה (INOS)

סדרת ניסויים בעכברים מסוג Nrf2-knockout הוכיחו את תפקידם המכריע בדלקת ובוויסות גנים פרו-דלקתיים כגון COX-2 ו- iNOS. לראשונה, Khor et al. דיווחו על ביטוי מוגבר של ציטוקינים פרו-דלקתיים כמו COX-2 ו- iNOS ברקמות המעי הגס של Nrf2? /? עכברים בהשוואה לעכברי WT Nrf2 + / +, דבר המצביע על כך ש- Nrf2 מדכא את פעילותם [51]. דיווח נוסף על טיפול מקדים עם סולפוראפאן, אחד מפעילי ה- Nrf2 הידועים שנמצאים בירקות מצליבים, הדגים את השפעתו האנטי-דלקתית של עיכוב הביטוי של TNF-, IL-1, COX-2 ו- iNOS בשני ה- mRNA. ורמות חלבון במקרופאגים פריטוניאליים ראשוניים מעכברים Nrf2 + / + בהשוואה לאלה מ- Nrf2? /? עכברים [68]. באופן דומה, ההיפוקמפוס של עכברים מסוג Nrf2-knockout עם דלקת הנגרמת על ידי LPS מראה גם ביטוי גבוה יותר של סמני דלקת כגון iNOS, IL-6 ו- TNF-? מאשר עכברי WT [69]. כמו כן, עכברי Nrf2 נוקאאוט רגישים יתר למתח החמצוני המושרה על ידי 1-מתיל-4-פניל-1,2,3,6-טטרה-הידרופירידין וכן מראים רמות מוגברות של mRNA וחלבון של סמני דלקת כגון COX-2, iNOS. , IL-6 ו- TNF-? [70]. יתר על כן, כבדים מ- Nrf2? /? לעכברים המאותגרים בדיאטה עם חסר במתיונין ובכולין יש ביטוי mRNA גבוה יותר פי 5 של Cox2 ו- iNOS בהשוואה לאלו של עכברי WT באותה תזונה, דבר המצביע על תפקיד אנטי דלקתי של Nrf2 [71]. לאחרונה, קים ואח '. הוכיח כי פירובט האתיל הפיטוכימי מפעיל את השפעותיו האנטי דלקתיות ונוגדות החמצון על ידי הפחתת הביטוי של iNOS באמצעות איתות Nrf2 בתאי BV2. הם הראו כי אתיל פירובט גורם לטרנסלוקציה גרעינית של Nrf2, מה שבסופו של דבר מעכב את האינטראקציה בין p65 ל- p300, מה שמוביל לירידה בביטוי של iNOS [72]. יתר על כן, האנלוגיה של קרבזול LCY-2-CHO מפעילה את Nrf2 וגורמת לטרנסלוקציה גרעינית שלו, מה שמוביל לדיכוי ביטוי COX2 ו- iNOS [73] בתאי שריר חלק עורקי העורקים בחולדות.

התפקיד הפרדוקסלי של Nrf2 בהסדרת ה- NLRP3 iIflammasome פעילות

משפחת ה- NLR, תחום הפירין המכיל דלקת דלקת 3 (NLRP3) הוא קומפלקס מולטי-פרוטאין המתפקד כקולט זיהוי פתוגן (PRR) ומזהה את המגוון הרחב של אותות לחץ חיידקיים, כגון דפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן (PAMPs), נזק- מולקולות דפוס מולקולריות קשורות (DAMPs) ו- ROS [74]. דלקת הדלקת NLRP3 המופעלת מתווכת את המחשוף של קספאז -1 והפרשת ציטוקינים אינטרלוקינים -1 פרו-דלקתיים? (IL-1?) שבסופו של דבר גורם לתהליך של מוות של תאים המכונה פירופטוזיס המגן על מארחים מפני מגוון רחב של פתוגנים [75]. עם זאת, הפעלה חריגה של הדלקת קשורה למחלות של קיפול מוטעה של חלבונים כמו אנצפלופתיה ספוגיפורמית מועברת, מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון וגם סוכרת מסוג 2 [76], סרטן [77], צנית וטרשת עורקים [78].

תצפית שנערכה לאחרונה מקבוצת רונג הו על קשר בין Nrf2 לוויסות שלילי של דלקת הריאות העלתה כי, Nrf2 גורם לביטוי NQO1 שמוביל לעיכוב של הפעלת דלקת NLRP3, מחשוף קספאז -1 ו- IL-1? דור במקרופאגים. יתר על כן, מפעיל Nrf2 ידוע, tert-butylhydroquinone (tBHQ) מווסת שלילית תעתיק NLRP3 על ידי הפעלת ה- ARE באופן תלוי ב- Nrf2 [79]. בנוסף לתצפית הנ"ל, אותה קבוצה התגלה גם כי דימתיל פומרט (DMF) מונע קוליטיס המושרה על ידי DSS באמצעות הפעלת מסלול איתות Nrf2 המעורב בתעתוק גרעיני Nrf2 ועיכוב הרכבת דלקת NLRP3 [80].

סדרת ניסויים באמצעות תרכובות טבעיות וסינתטיות חשפה גם את ההשפעה המעכבת של Nrf2 על הפעלת דלקת NLRP3. לדוגמא, טיפול באפיגאלוקאטכין -3-גאלאט (EGCG) בעכברי נופריטיס של זאבת הוכיח כי הפחתת ההפעלה של דלקת NLRP3 בכליות מתווכת על ידי מסלול איתות Nrf2 [81]. כמו כן, ציטראל (3,7-דימתיל-2,6-אוקטדיאנל), תרכובת פעילה עיקרית בתרופות צמחיות סיניות Litsea cubeba, מעכב את הפעלת הדלקת NLRP3 באמצעות מסלול איתות נוגד חמצון Nrf2 במודל עכבר מואץ ולופוס זאבת (ASLN). [82]. באופן דומה, ביוכנין מוגן מפני פגיעת כבד הנגרמת על ידי LPS / GalN על ידי הפעלת מסלול Nrf2 ועיכוב הפעלת דלקת NLRP3 בעכברי BALB / c גברים [83]. יתר על כן, מנגיפרין הוצג גם כמווסת את הביטוי של Nrf2 ו- HO-1 באופן תלוי מינון ומעכב LPS / D-GalN המושרה בכבד NLRP3, ASC, caspase-1, IL-1? ו- TNF-? ביטוי [84].

למרות הוויסות השלילי של NLRP3 על ידי Nrf2, הוא גם מפעיל את פונקציית הדלקת NLRP3 ו- AIM2. האיטאו ון ועמיתיו גילו כי, Nrf2? /? מקרופאגים בעכבר הראו הפעלה לקויה של ה- NLRP3 ו- AIM2 Inflammasome אך לא של ה- inflammatorium NLRC4 [85]. מעניין לציין כי תצפית זו מתארת ​​את הפונקציות הלא ידועות של Nrf2 בהקשר למחלות הקשורות לדלקת; לפיכך חשוב מאוד ללמוד עוד על מנת לחשוף את המנגנון בו Nrf2 מפעיל את תפקוד הדלקת לפני שנחשב בו כמטרה טיפולית.

דיכוי של תעתיק ציטוקינים פרו דלקתיים על ידי Nrf2

תחקיר עדכני מאוד שהתבסס על אימונופרויטפולציה של כרומטין (ChIP) -sq ו- ChIP-qPCR הביא למקרופאגי עכברים גילה כי Nrf2 נקשר לאזורי היזם של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-6 ו- IL-1? ומעכב גיוס RNA Pol II. כתוצאה מכך, RNA Pol II אינו מסוגל לעבד את הפעלת התעתיק של IL-6 ו- IL-1? שבסופו של דבר מוביל לעיכוב של ביטוי גנים. לראשונה, הקבוצה של Masayuki Yamamoto חשפה את המנגנון החדש שבאמצעותו Nrf2 לא רק מפעיל מחדש את הגנים במורד הזרם באמצעות AREs אלא גם מדכא את הפעלת התעתיק של גנים ספציפיים עם או בלי ARE באמצעות עיכוב גיוס ה- RNA Pol II [50].

מעבר בין מסלולים Nrf2 ו- NF-? B

NF-? B הוא קומפלקס חלבון האחראי על תעתיק DNA שנמצא כמעט בכל סוגי התאים של בעלי החיים ומעורב בתהליכים שונים כמו דלקת, אפופטוזיס, התגובה החיסונית, צמיחת תאים והתפתחות. ל- p65, חלבון Rel ממשפחת NF-? B, יש תחום פעיל, ואילו ל- p50 אין צורך ודורש הטרודימריזציה עם חלבון Rel להפעלת תעתיק. במהלך לחץ חמצוני מופעל I? B קינאז (IKK) וגורם לזירחון של I? B, וכתוצאה מכך שחרור וטרנסלוקציה גרעינית של NF-? B. NF-? B גורם לשעתוק של מתווכים פרו-דלקתיים כמו IL-6, TNF- ?, iNOS, IL-1, והידבקות תאית COX-2.

ויסות חריג של NF-? B נקשר לדלקת מפרקים שגרונית, אסטמה, מחלות מעי דלקתיות ודלקת קיבה המושרה בזיהום בהליקובקטר פילורי [86]. כיום נחשב שפעילות NF-kB משפיעה על מסלול האיתות Keapl / Nrf2 / ARE בעיקר בשלושה היבטים: ראשית, Keap1 משפיל את IKK? באמצעות ייצוא-מקום, ובכך מעכב את הפעילות של NF-? B [87]. שנית, התהליך הדלקתי גורם למתווכים דלקתיים כמו COX2 שמקורם ב- cyclopentenone prostaglandin 15d-PGJ2, אלקטרופיל חזק המגיב עם Keap1 ומפעיל את Nrf2, ובכך יוזם שעתוק גנים עם עיכוב בו זמנית של פעילות NF-kB [58], [88] ( איור 3 א, ב). שלישית, NF-? B יכול לשלב עם ה- CBF [2], [89] תחרותית תעתיקית מסוג NRf90 (איור 3 C, D).

ההנחה היא כי מסלולי האיתות Nrf2 ו- NF-? B מתקשרים כדי לשלוט בתעתיק או בתפקוד של חלבוני יעד במורד הזרם. בהצדקה להנחה זו דוגמאות רבות מראות כי הפעלה ועיכוב ישירים או עקיפים מתרחשים בין חברי המסלולים Nrf2 ו- NF-? B (איור 4). בתגובה ל- LPS, מציאת Nrf2 מגדילה באופן משמעותי את פעילות תעתיק ה- NF-? B ואת תעתיק הגן התלוי ב- NF-? B, ומראה כי Nrf2 מעכב את פעילות ה- NF-? B [60], [91]. בנוסף, ביטוי מוגבר למורד הזרם HO-2 תלוי Nrf1 מעכב פעילות NF-? B. כאשר תאי סרטן הערמונית נחשפים לזמן קצר ל-? -טוכופריל סוצינאט, נגזרת של ביטוי ויטמין E, HO-1 מוגדרת. תוצרי הקצה של HO-1 מעכבים את הטרנסלוקציה הגרעינית של NF-? B [92]. אלה מחקרים vivo עולה כי Nrf2 שלילי מסדיר את נתיב איתות NF-kB. LPS מגרה פעילות קשירת DNA של NF-? B ורמת יחידת המשנה p65 של NF-? B גבוהה משמעותית בתמציות גרעיניות מהריאות של Nrf2? /? מאשר מעכברי WT, דבר המצביע על תפקיד שלילי של Nrf2 בהפעלת NF-? B. יתר על כן, Nrf2? /? עוברי פיברובלסטים של עכברים שטופלו ב- LPS ו- TNF-? להראות הפעלת NF-? B בולטת יותר הנגרמת על ידי הפעלת IKK ו- I? B-? השפלה [60]. ואיחוי נגיף הסינציטים הנשימתי פוחת באופן משמעותי בעוד שפעילות קשירת ה- DNA של NF-? B מוגברת ב- Nrf2? /? עכברים בהשוואה לעכברי WT [93]. דלקת ריאות זאבת הנגרמת על ידי טרום ב- Nrf2? /? לעכברים שטופלו יחד עם סולפוראפאן יש נזק חמור לכליות ושינויים פתולוגיים וכן ביטוי מוגבר ל- iNOS והפעלת NF-? B בהשוואה ל- WT, מה שמרמז כי Nrf2 משפר את דלקת הלופוס על ידי עיכוב מסלול האיתות של NF-? B וניקוי ROS [94] ]. פעילות NF-? B מתרחשת גם כאשר מטפלים בתאים במזרז Nrf2 יחד עם LPS ו- TNF- ?. לדוגמא, נגזרת כלקון סינתטית מעכבת הפעלת NF-? B המושרה על ידי TNF - באופן ישיר ועקיף ובחלקו באמצעות אינדוקציה של ביטוי HO-1 בתאי HT-29 של האפיתל במעי האנושי [62]. דיכוי טרנסלוקציה של NF-? B ופעילות מחייבת DNA כמו גם דיכוי ביטוי ה- iNOS בהפטוציטים, כאשר חולדות F344 מטופלות ב- 3H-1,2-dithiole-3-thione (D3T) [95]. לאחר טיפול משותף עם סולפוראפן ו- LPS, הביטוי המושרה על ידי LPS של iNOS, COX-2 ו- TNF-? ב- Raw 264.7 מקרופאגים מוסדר למטה, והציע כי לסולפוראפן יש פעילות אנטי דלקתית באמצעות עיכוב של קשירת DNA ל- NF-? B [96]. למרות שנעשו מספר מחקרים ניסיוניים כדי להסביר את הקשר בין מסלולי ה- Nrf2 ו- NF-? B, נותרו תוצאות סותרות. שני תקנות חיוביות ושליליות דווחו בין Nrf2 לבין NF-kB [97]. בדרך כלל, אלקטרוכימים chemopreventive 3H-1,2-dithiole-3-thione, sulforaphane ו- Triterpenoid CDDO-Me מפעילים את Nrf2 על-ידי עיכוב NF-kB וגנים מדוכאים [98], [99], [100]. לעומת זאת, מספר סוכנים או תנאים כגון ROS, LPS, מתח גזירה, LDL מחומצן ועשן סיגריות הוכחו על מנת להגביר את פעילות Nrf2 ו- NF-kB [97]. בנוסף, מחקרים in vivo גילו שפעילות NF-kB פוחתת בכבד המבודד מ- Nrf2? /? עכברים ופעילות קשירת NF-? B נמוכה יותר ב- Nrf2? /? מאשר בעכברים Nrf2 + / + [101]. עם זאת, תאי אנדותל אבי העורקים האנושיים שטופלו בווקטור אדנו-ויראלי Nrf2 מעכבים גנים במורד הזרם של NF-? B מבלי להשפיע על פעילותם של NF-? B [8].

ההפעלה של נתיב איתות Nrf2 משחק תפקיד מרכזי בביטוי של אנזימים וגנים המעורבים דטוקסיפיקציה של חמצון תגובתי על ידי שיפור יכולת נוגדת חמצון של התאים בגוף האדם. בעוד מחקרים רבים זמינים כיום, מנגנוני הרגולציה ההפעלה Nrf2 אינם מובנים לחלוטין. תפקיד אפשרי של נתיב איתות Nrf2 בטיפול בדלקת נמצא גם. ד"ר אלכס Jimenez DC, תובנה CCST

תפקידו של Nrf2 במחלות דלקתיות

ב vivo מחקרים הראו כי Nrf2 ממלא תפקיד חשוב מחלות דלקתיות המשפיעות על מערכות שונות; אלה כוללים דלקת קיבה, קוליטיס, דלקת ריאות, דלקת ריאות, נזק כבד, מחלות לב וכלי דם, מחלות נוירודגנרטיבית, ונזק מוחי. במחקרים אלה, Nrf2? /? בעלי חיים הראו תסמינים חמורים יותר של דלקת ונזק לרקמות בהשוואה לחיות WT לכן, הוא האמין כי נתיב איתות Nrf2 יש השפעה מגנה על מחלות דלקתיות. התקנת Intra-tracheal של elastase הלבלב של חזירי גורמת למחלת ריאות חסימתית כרונית, במיוחד אמפיזמה. Nrf2 עכברים לקוי רגישים מאוד אמפיזמה, ירידה בביטוי של HO-1, PrxI, ואת הגן antiprotease SLPI להתרחש מקרופאגים alveolar. Nrf2 נחשבת לרגולטור מרכזי במערכת ההגנה המקרופאגית נגד פציעה ריאה. Nrf2 עכברים לקוי עם אמפיזמה הנגרמת על ידי חשיפה לעישון טבק במשך 6 חודשים להראות עלייה בדלקת ברונכואלווארל, ביטוי upregulated של סמנים מתח חמצוני ב alveoli, והגדילה אפופטוזיס תא מחיצתי תאית, דבר המצביע על כך Nrf2 פועל נגד אמפתזמה הנגרמת על ידי טבק דרך ביטוי מוגבר של נוגדי חמצון גנים [102], [103]. עם הפרעה Nrf2, דלקת דרכי הנשימה אלרגיות באמצעות אסתמה באמצעות מופע מורכב ovalbumin הגביר דלקת דרכי הנשימה, hyperwayasia של תאים גביע, hyperlasia של תאים גביע, ואת רמות גבוהות של Th2 בשטיפה bronchoalveolar ו splenocytes, ואילו נתיב איתות Nrf2 בתיווך מגביל את דרכי הנשימה eosinophilia , רירית יתר של הריר ותגובת יתר של דרכי הנשימה, כמו גם יצירת גנים נוגדי חמצון רבים המונעים התפתחות של אסטמה [104]. הזרקת Carageenan לתוך חלל pleural גורם plorisy, ו 15d-PGJ2 הצטברות בתאי דלקת Nrf2 מוגבל רק מקרופאגים העכבר פריטוניאלית. במהלך השלב המוקדם של דלקת, 15d-PGJ2 מפעיל Nrf2 ו מסדיר את התהליך הדלקתי באמצעות אינדוקציה של HO-1 ו PrxI. מחקר גם הציע כי COX-2 יש השפעה אנטי דלקתית בשלב מוקדם על ידי הייצור של 15D-PGJ2 [105]. מינון אורלי של 1% dxtran sulfate sulfate עבור 1 שבוע גורם קוליטיס הקשורים שינויים היסטולוגית הכוללים קיצור של crypts וחדירה של תאים דלקתיים ברקמת המעי הגס. כדי להגן על שלמות המעיים בדלקת המעי הגס, Nrf2 יכול לשחק תפקיד חשוב על ידי ויסות ציטוקינים פרו דלקתיים וגורמת אנזימים שלב II detoxifying [51]. במודל עכבר מסוג Nrf2-knockout של אלח דם ריאתי המושרה על ידי LPS, פעילות NF-? B מווסתת את ההשפעה של ציטוקינים דלקתיים כגון COX-2, IL-113, IL-6 ו- TNF? שהם חיוניים ליזום ולקידום דלקת [60]. Nrf2 מפחית נזק דלקתי על ידי ויסות גורמים דלקתיים אלה. במודלים אלה של דלקת חריפה, הגדלת הרגולציה של אנזימים נוגדי חמצון, ציטוקינים פרו דלקתיים, ומגשרים על ידי נתיב איתות Nrf2 מפחית את הפגיעה בדלקת אצל בעלי חיים WT. מעניין, זה גם דווח בעכברים Nrf2-knockout שבו הסימפטומים הם החריפו במידה ניכרת לעומת עכברים WT.

מחקר על תרופות נוגדות דלקת Nrf2

לסיכום, יש לנו דנו ניסויים מראה כי נתיב האות Nrf2 משחק תפקיד רגולרי בתחומים רבים של דלקת, כך Nrf2 תלויי דלקת סוכנים חשובים לטיפול במחלות דלקתיות.

צמחים היו מקורות עשירים להפליא של תרכובות המפעילות Nrf2 גורם שעתוק, המוביל את הרגולציה למעלה של גנים cytoprotective. לאחרונה נערכו מספר מחקרים לבדיקת השפעתם של חומרים אנטי דלקתיים שונים, רובם ממוצא צמחי. לדוגמה, כורכום הוא המרכיב הפעיל של כורכום והוא נמצא גם בכמויות קטנות של זנגביל; isothiocyanates, במיוחד phenylisothiocyanates הם ברוקולי, סלרי, וירקות אחרים; ו אנתוציאנינים הם מן גרגרים וענבים [124]. מחקרים הראו כי כל הסוכנים האלה הם לא רק נוגדי חמצון טובים, אלא גם בעלי השפעות אנטי-דלקתיות חזקות באמצעות אינדוקציה של Nrf2 [125], [126]. לכן, פיתוח של אנטי-דלקתיים חדשים Nrf2 activators מן תמצית צמח משך הרבה עניין במחקר רפואי.

בשנים האחרונות נערכו ניסויים בבעלי חיים רבים כדי לאשר את פעולותיהם של תרכובות אלו. Artesunate משמש בעיקר למלריה קשה, מלריה מוחית ומחלות אוטואימוניות ראומטיות; זה יעיל גם בפגיעת ריאות ספיגה. Artesunate מפעיל ביטוי Nrf2 ו- HO-1, והאחרון מפחית את זרימתם של ציטוקינים פרו-דלקתיים ולוקוציטים לרקמות כדי למנוע דלקת [127]. איזוביטקסין, המופק מהקליפות של אורז סאטיבה, נחשב לתכונות אנטי דלקתיות ונוגדות חמצון; זה ממלא תפקיד מגן מפני פגיעה חריפה בריאה הנגרמת על ידי LPS על ידי הפעלת מסלול Nrf2 / HO-1 ועיכוב MAPK ו- NF-? B [128]. Fimasartan, חוסם קולטן אנגיוטנסין II פופולרי לאחרונה הפועל על מערכת הרנין-אנגיוטנסין, מפחית את לחץ הדם; שימוש ב- fimasartan לטיפול בעכברים עם חסימת שופכה חד-צדדית הניתנת לניתוח מפחית מתח חמצוני, דלקת ופיברוזיס באמצעות הגדלת מספר NRF2 ובדרך נוגדת החמצון ומעכב RAS ו- MAPKs [129]. ספאנון מופץ באופן נרחב בדרום מזרח אסיה, שם הוא משמש כתרופות נגד שפעת, אנטי אלרגיות ונוירו-מגן; הוא מפעיל את Nrf2 ומעכב NF-? B ולכן עשוי להועיל בטיפול במחלות הקשורות ל- Nrf2- ו / או NF-? B [130]. ביקסין המופק מזרעי Bixin orellana משמש למחלות זיהומיות ודלקתיות במקסיקו ובדרום אמריקה; זה מקטין מתווכים דלקתיים, דליפת נימים במכתשי, ונזקי חמצון באופן תלוי ב- Nrf2 כדי להקל על פגיעת ריאות הנגרמת על ידי אוורור ולהחזיר את מורפולוגיית הריאות הרגילה [131]. לתרכובות צמחיות אחרות, כגון תמצית אפיגלוקאטכין, סולפוראפאן, רזברטרול, ליקופן ותמצית תה ירוק יש השפעות טיפוליות על מחלות דלקתיות דרך מסלול האיתות Nrf2 [132], [133], [134]. לאחרונה דווח כי פיטוכימיה אחרת, אריודיקטיול, הקיימת בפרי הדר, השפעה אנטי דלקתית ונוגדת חמצון על פגיעת כליות הנגרמת על ידי ציספלטין ופציעת ריאות חריפה הנגרמת על ידי אלח דם על ידי ויסות Nrf2, עיכוב NF-? B ועיכוב ביטוי של ציטוקינים במקרופאגים [135], [136]. עם זאת, פיטוכימיקלים רבים מראים הבטחה רבה למניעה וטיפול במחלות אנושיות שונות, וחלקם כבר נכנסו לשלב הניסויים הקליניים (טבלה 2).

אלה תרכובות צמח להפעיל את נתיב איתות Nrf2 בעיקר בצורה של חומרים electrophilic לשנות את שאריות ציסטאין של Keap1, המוביל חינם Nrf2 גרעיני מחייב עם ARE, וכתוצאה מכך ההפעלה של שעתוק של הגן המתאים.

Sulforaphane והשפעותיו על סרטן, תמותה, הזדקנות, מוח והתנהגות, מחלות לב ועוד

Isothiocyanates הם כמה תרכובות צמח החשוב ביותר שאתה יכול לקבל בתזונה. בסרטון זה אני עושה את המקרה המקיף ביותר עבור אותם כי היה אי פעם. טווח קשב קצר? דלג לנושא המועדף עליך על ידי לחיצה על אחת מנקודות הזמן הבאות. ציר זמן מלא להלן.

מקטעי מפתח:

• 00: 01 - סרטן ותמותה
• 00: 19 - הזדקנות
• 00: 26: 30 - המוח וההתנהגות
• 00: 38 - סיכום סופי
• 00: 40 - מינון

ציר זמן מלא:

• 00: 00: 34 - מבוא של sulforaphane, מוקד עיקרי של הסרטון.
• 00: 01: 14 - הצריכה של הצומח הצמח והפחתת בתמותה מכל הסיבות.
• 00: 02 - סיכון לסרטן הערמונית.
• 00: 02 - סיכון לסרטן שלפוחית ​​השתן.
• 00: 02 - סרטן הריאה אצל מעשנים מסתכן.
• 00: 02 - סיכון לסרטן השד.
• 00: Hypothetical: מה אם כבר יש לך סרטן? (התערבות)
• 00: 03: 35 - מנגנון מתקבל על הדעת המניע את הנתונים התמותה הסרטן ותמותה.
• 00: 04 - Sulforaphane וסרטן.
• 00: 05: 32 - ראיות לבעלי חיים המראים השפעה חזקה של ברוקולי לנבוט לחלץ על התפתחות שלפוחית ​​השתן בעכברים.
• 00: 06 - השפעת תוסף ישיר של sulforaphane בחולי סרטן הערמונית.
• 00: 07: 09 - ביואקומולציה של מטבוליטים איסוציאיאנט ברקמת השד בפועל.
• 00: 08: 32 - עיכוב של תאי גזע סרטן השד.
• 00: 08: 53 - שיעור היסטוריה: brassicas הוקמו כבעלי תכונות בריאותיות גם ברומא העתיקה.
• 00: 09 - היכולת של Sulforaphane כדי לשפר את הפרשת מסרטן (בנזין, acrolein).
• 00: 09 - NRF51 כמתג גנטי באמצעות רכיבי תגובה נוגדי חמצון.
• 00: 10 - כיצד NRF10 ההפעלה משפר הפרשת מסרטן באמצעות גלוטתיון- S-conjugates.
• 00: 10: 34 - נבטים בריסל להגדיל גלוטתיון- S-transferase ולהפחית נזק ל- DNA.
• 00: 11 - ברוקולי לנבוט משקה מגביר הפרשת בנזין על ידי 20%.
• 00: 13: 31 - ברוקולי לנבוט homogenate מגביר אנזימים נוגדי חמצון בדרכי הנשימה העליונות.
• 00: 15: צריכת הצליבה הצמחית ותמותה ממחלות לב.
• 00: 16 - ברוקולי נובט אבקת משפר את רמת השומנים בדם ואת הסיכון למחלות לב כל סוג של חולי סוכרת מסוג 55.
• 00: 19 - תחילת סעיף ההזדקנות.
• 00: 19 - דיאטה עשירה ב- Sulforaphane משפרת תוחלת חיים של חיפושיות מ- 21 ל- 15% (בתנאים מסוימים).
• 00: 20 - חשיבותה של דלקת נמוכה לאריכות ימים.
• 00: 22: CROCiferous ירקות ברוקולי נבט אבקה נראה להקטין מגוון רחב של סמנים דלקתיים בבני אדם.
• 00: 23: 40 - סיכום וידאו: סרטן, קטעים מזדקנים
• 00: 24: 14 - מחקרים שנעשו על ידי עכברים מצביעים על כך ש- sulforaphane עשוי לשפר את תפקוד המערכת החיסונית הזקנה בגיל מבוגר.
• 00: 25 - שיפור צבע השיער גדל במודל עכבר של מקריח. תמונה ב 18: 00: 26.
• 00: 26 - התחלה של המוח והתנהגות סעיף.
• 00: 27: 18 - השפעת ברוקולי לנבוט לחלץ על אוטיזם.
• 00: 27: 48 - השפעת glucoraphanin על סכיזופרניה.
• 00: 28: 17 - תחילת הדיון בדיכאון (מנגנון ומחקרים סבירים).
• 00: 31 - מחקר עכבר באמצעות 21 דגמים שונים של לחץ המושרה על-ידי דיכאון הראה sulforaphane ביעילות דומה כמו fluoxetine (prozac).
• 00: 32: 00 - מחקר מראה בליעה ישירה של glucoraphanin בעכברים הוא יעיל באופן דומה במניעת דיכאון מ תבוסה חברתית מודל הלחץ.
• 00: 33 - תחילתו של קטע neurodegeneration.
• 00: 33 - Sulforaphane ואלצהיימר.
• 00: 33 - Sulforaphane ומחלת פרקינסון.
• 00: 33 - Sulforaphane והונגטינגטון.
• 00: 34: 13 - Sulforaphane מגביר את החלבונים בהלם חום.
• 00: 34 - תחילתו של סעיף פגיעה מוחית טראומטית.
• 00: 35: 01 - Sulforaphane מוזרק מיד לאחר TBI משפר זיכרון (מחקר העכבר).
• 00: 35: 55 - Sulforaphane ופלסטיות עצבית.
• 00: 36: 32 - Sulforaphane משפר את הלמידה במודל של סוכרת מסוג II בעכברים.
• 00: 37: 19 - Sulforaphane ו Duchenne ניוון שרירים.
• 00: 37: עיכוב מיוסטטין בתאי לווין שרירים (במבחנה).
• 00 - 38: 06: סיבת וידאו מאוחרת: תמותה וסרטן, נזק ל- DNA, מתח חמצוני ודלקת, הפרשת בנזן, מחלות לב וכלי דם, סוכרת מסוג II, השפעות על המוח (דיכאון, אוטיזם, סכיזופרניה, ניוון מוחי), נתיב NRF2.
• 00: 40 - מחשבות על חישוב מנה של נבטי ברוקולי או sulforaphane.
• 00: 41: אנקדוטות על הנבטה בבית.
• 00: על טמפרטורת בישול ופעילות sulforaphane.
• 00: 43: 45 - חיידקי הבטן המרה של sulforaphane מ glucoraphanin.
• 00: 44 - תוספי מזון טובים יותר בשילוב עם מירוזינאז פעיל מירקות.
• 00: 44 - טכניקות בישול וירקות cruciferous.
• 00: 46 - Isothiocyanates כמו goitrogens.

מסקנות

נכון לעכשיו, מחקרים רבים התמקדו בתפקיד מסלול האיתות Nrf2 / Keap1 / ARE בדלקת. בין האנזימים המווסתים על ידי Nrf2, HO-1 הוא אחד האנזימים המייצגים של תגובת לחץ. ל- HO-1 יש תכונות אנטי דלקתיות ונוגדות חמצון בולטות. באופן כללי, מסלול האיתות Nrf2 מווסת שלילית גם ציטוקינים, גורמים המשחררים כימוקינים, MMPs ומתווכים דלקתיים אחרים COX-2 וייצור iNOS, המשפיעים באופן ישיר או עקיף על מסלולי ה- NF-kB ו- MAPK ועל רשתות אחרות השולטות בדלקת. מוצע כי מסלולי האיתות Nrf2 ו- NF-? B מתקשרים כדי לווסת את התעתיק או הפונקציה של חלבוני יעד במורד הזרם. דיכוי או השבתה של פעילות תעתיק מתווכת NF-? B דרך Nrf2 מתרחשת ככל הנראה בשלב המוקדם של הדלקת, מכיוון שה- NF-? B מווסת את הסינתזה דה-נובו של מערך של מתווכים פרו-דלקתיים. עם זאת, עדיין קיימות מגבלות במחקר כמו האם ישנם קשרים בין Nrf2 למסלולי איתות אחרים כגון JAK / STAT, המשמעות של מפעילי ה- NRf2 הנוכחיים שמקורם במקורות צמחיים טבעיים בדלקת, וכיצד לשפר את הפעילות הביולוגית. ולשפר את המיקוד של תרכובות אלה. אלה דורשים אימות ניסיוני נוסף.

בנוסף, מסלול האיתות Nrf2 יכול לווסת> 600 גנים [163], מתוכם> 200 מקודדים לחלבונים ציטופרוטקטיביים [164] הקשורים גם לדלקת, סרטן, מחלות ניווניות ומחלות עיקריות אחרות [165]. עדויות הולכות וגדלות המצביעות על כך שמסלול האיתות של Nrf2 מוסדר בביטול סרטן רבים, וכתוצאה מכך סוללה גנטית תלויה ב- Nrf2 מתבטאת בסוטה. יתר על כן, דלקת משחקת תפקיד מרכזי במחלות הקשורות למתח חמצוני, במיוחד בסרטן. יישום של מספר מפעילי Nrf2 כדי לנטרל את הדלקת עלול לגרום לביטוי חריג של גנים Nrf2 במורד הזרם אשר גורם לאונקוגנזה ועמידות לטיפול כימותרפי ו / או רדיו. לכן, ניתן לפתח מפעילים ספציפיים מאוד של Nrf2 כדי למזער את השפעותיו הפליוטרופיות. כמה מפעילים של Nrf2 הראו שיפור משמעותי בתפקודים האנטי דלקתיים במחלות הקשורות למתח חמצוני. הדוגמה הטובה ביותר למפעיל Nrf2 המאושר על ידי ה- FDA ונמצאת בשימוש נרחב לטיפול במחלות דלקתיות כגון טרשת נפוצה (MS) היא דימתיל פומרט. Tecfidera (שם רשום של דימתיל פומרט על ידי Biogen) משמש ביעילות לטיפול בצורות חוזרות של טרשת נפוצה במספר גדול של חולים [152]. עם זאת, היעילות של שימוש במפעילי Nrf2 לטיפול במחלות דלקתיות דורשת אימות נוסף כדי למנוע את ההשפעות המזיקות של Nrf2. לכן, לפיתוח טיפולים לפעילות נגד דלקת המתווכת על ידי Nrf2 יכולה להיות השפעה קלינית משמעותית. מחקרים שוטפים על מסלול האיתות Nrf2 ברחבי העולם מוקדשים לפיתוח חומרים טיפוליים ממוקדים במיוחד כדי לשלוט בסימפטומים של דלקת ולמניעה וטיפול בסרטן וכן במחלות ניווניות ומחלות אחרות.

תודות

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

לסיכום, Nrf2 חשים את רמות הלחץ החמצוני בגוף האדם ובסופו של דבר מסייע לקדם את הרגולציה של נוגדי חמצון ו detoxifying אנזימים וגנים. בגלל דלקת כרונית הנגרמת על ידי רמות גבוהות של מתח חמצוני קשורה למחלות ניווניות, Nrf2 יכול למלא תפקיד חיוני בטיפול בנושאי בריאות כמו מחלת אלצהיימר, בין היתר. היקף המידע שלנו מוגבל לבעיות בריאות כירופרקטיקה ובעמוד השדרה. כדי לדון בנושא, אל תהסס לשאול את ד"ר חימנז או ליצור איתנו קשר בכתובת 915-850-0900 .

אושר על ידי ד"ר אלכס Jimenez

הפניה מ: Sciencedirect.com

נושא נוסף דיון: הקלה על כאבי ברכיים ללא ניתוח

כאבי ברכיים הם סימפטום ידוע שיכול להופיע בגלל מגוון פציעות ו / או מצבים בברך, כולל פציעות ספורט. הברך היא אחד המפרקים המורכבים ביותר בגוף האדם מאחר והיא מורכבת מהצטלבות של ארבע עצמות, ארבע רצועות, גידים שונים, שני מניסקיים וסחוס. על פי האקדמיה האמריקאית לרופאי משפחה, הגורמים השכיחים ביותר לכאבי ברכיים כוללים סובלוקסציה ברגליים, דלקת גידים ברגל או ברך מגשר ומחלת אוסגוד-שלאטר. למרות שכאב ברכיים סביר להניח להופיע אצל אנשים מעל גיל 60, כאבי ברכיים יכולים להופיע גם אצל ילדים ומתבגרים. ניתן לטפל בכאבי ברכיים בבית בשיטות ה- RICE, אולם פגיעות קשות בברכיים עשויות לדרוש טיפול רפואי מיידי, כולל טיפול כירופרקטי.

EXTRA EXTRA | חשוב נושא: מומלץ אל Paso, TX Chiropractor

***