Nrf2 הסביר: נתיב Keap1-Nrf2

מתח חמצוני מתואר כנזק לתאים שנגרם על ידי רדיקלים חופשיים, או מולקולות בלתי יציבות, אשר בסופו של דבר יכול להשפיע על תפקוד בריא. גוף האדם יוצר רדיקלים חופשיים כדי לנטרל חיידקים ווירוסים, עם זאת, גורמים חיצוניים, כגון חמצן, זיהום, קרינה, לעתים קרובות גם לייצר רדיקלים חופשיים. מתח חמצוני נקשר עם בעיות בריאותיות רבות.

 

מתח חמצוני ודחקנים אחרים מפעילים מנגנוני הגנה פנימיים שיכולים לסייע לווסת את התגובה האנטי-אוקסידנטית של הגוף האנושי. Nrf2 הוא חלבון אשר חשים רמות של מתח חמצוני ומאפשר לתאים להגן על עצמם מפני גורמים פנימיים וחיצוניים. Nrf2 הוכח גם כדי לסייע לווסת את הגנים המעורבים בייצור של אנזימים נוגדי חמצון ו-תגובה גנים. מטרת המאמר להלן היא להסביר את ההשפעות של Nrf2 בסרטן.

 

תַקצִיר

 

המסלול Keap1-Nrf2 הוא הרגולטור העיקרי של התגובות cytoprotective כדי מתח חמצוני electrophilic. למרות מסלולי איתות תא מופעלות על ידי גורם שעתוק Nrf2 למנוע היזום סרטן והתקדמות ברקמות נורמלי preemignant, בתאי ממאיר מלא Nrf2 פעילות מספקת יתרון הצמיחה על ידי הגדלת chemoresistance סרטן ושיפור הגידול בתאי הגידול. בסקירה גרפית זו, אנו מספקים סקירה של מסלול Keap1-Nrf2 והדיסרגולציה שלו בתאי הסרטן. כמו כן, אנו מסכמים בקצרה את ההשלכות של הפעלת Nrf2 מכוננת בתאי הסרטן וכיצד ניתן לנצל זאת בטיפול גנטי בסרטן.

 

מילות מפתח: Nrf2, Keap1, סרטן, מרכיב נוגד חמצון, טיפול גנטי

 

מבוא

 

מסלול Keap1-Nrf2 הוא הרגולטור העיקרי של תגובות ציטוטרופנטטיביות למתח אנדוגני ואקסוגני הנגרם על ידי מיני חמצן תגובתי (ROS) ואלקטרופילים [1]. חלבוני האיתות המרכזיים במסלול הם גורם השעתוק Nrf2 (גורם גרעיני ל- erythroid 2 הקשור לגורם 2) הנקשר יחד עם חלבוני Maf קטנים לאלמנט התגובה נוגד החמצון (ARE) באזורים המווסתים של גני היעד, ו- Keap1 (Kelch ECH חלבון מקשר 1), חלבון מדכא הנקשר ל- Nrf2 ומקדם את פירוקו במסלול הפרוטאזום של היוביקוויטין (איור 1). Keap1 הוא חלבון עשיר מאוד בציסטאין, Keap1 בעכבר כולל סך של 25 ושאריות ציסטאין של בני אדם 27, שאת רובם ניתן לשנות במבחנה על ידי חמצון ואלקטרופילים שונים [2]. הוכח כי שלוש מהשאריות הללו, C151, C273 ו- C288, ממלאות תפקיד פונקציונלי על ידי שינוי הקונפורמציה של Keap1, מה שמוביל לטרנסלוקציה גרעינית של Nrf2 ולביטוי הגן היעד הבא [3] (איור 1). המנגנון המדויק שלפיו שינויים ציסטאניים ב- Keap1 מובילים להפעלת Nrf2 אינו ידוע, אך שני המודלים הרווחים אך לא בלעדיים הדדיים הם (1) מודל 'תליון ותפס', שבו שינויים ב- Keap1 בשאריות התיאול השוכנים ב- IVR של Keap1. לשבש את האינטראקציה עם Nrf2 וגורם לאי-יישור של שאריות הליזין בתוך Nrf2 שלא ניתן עוד לפוליביקוויטינילציה ו (2) המודל בו שינוי תיאול גורם לניתוק של Cul3 מ- Keap1 [3]. בשני הדגמים, Keap2 שהופעל על ידי גורם המושרה וה- Nrf1 אינו פעיל, וכתוצאה מכך חלבוני Nrf2 המסונתזים לאחרונה עוקפים את Keap1 ומתחלפים לגרעין, נקשרים ל- ARE ומניעים את הביטוי של גני היעד Nrf2 כגון NAD (P) H quinone oxidoreductase 1 (NQO1), heme oxygenase 1 (HMOX1), ליגאז גלוטמט-ציסטאין (GCL) וטרנספורז S של גלוטתיון (GST) (איור 2). בנוסף לשינויים בתאיולים של Keap1 וכתוצאה מכך אינדוקציה של גן היעד Nrf2, חלבונים כמו p21 ו- p62 יכולים להיקשר ל- Nrf2 או Keap1 ובכך לשבש את האינטראקציה בין Nrf2 ל- Keap1 [1], [3] (איור 3).

 

 

 

 

מנגנוני הפעלה ו dysregulation של Nrf2 ב סרטן

 

למרות cytoprotection המסופק על ידי הפעלה Nrf2 חשוב chemoprevention סרטן ברקמות נורמלי ו premalignant, בתאי ממאיר מלא Nrf2 פעילות מספק יתרון הצמיחה על ידי הגדלת chemoresistance סרטן ושיפור גידול תאים סרטניים [4]. מספר מנגנונים שבהם נתיב איתות Nrf2 מופעל באופן קונסטרוקטיבי בסוגי סרטן שונים תוארו: (1) מוטציות סומטיות ב- Keap1 או בתחום החיבור Keap1 של Nrf2 שיבשו את האינטראקציה שלהם; (2) השתקה epigenetic של הביטוי Keap1 המוביל לדיכוי פגום של Nrf2; (3) הצטברות של חלבונים משבש כגון p62 המוביל דיסוציאציה של מורכבות Keap1-Nrf2; (4) אינדוקציה תעתיק של Nrf2 ידי oncogenic K-Ras, B-Raf ו- c-Myc; ו (5) שינוי לאחר טרנסלוציוני של ציסטאין Keap1 על ידי succinylation המתרחשת קרצינומה כלית פפילרי משפחתי עקב אובדן פעילות האנזים fomerate hydratase [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (איור 3). חלבון Nrf2 שופע בשפע גורם לעלייה בביטוי הגנים המעורבים בחילוף החומרים של התרופה ובכך מגביר את ההתנגדות לתרופות כימותרפיות ולהקרנות. בנוסף, רמה גבוהה של חלבון Nrf2 קשורה לפרוגנוזה גרועה בסרטן [4]. יתר על המידה Nrf2 משפיע גם על התפשטות תאים על ידי הפניית גלוקוז וגלוטמין לכיוון נתיבים אנאבוליים הגדלת סינתזת purine ולהשפיע על מסלול פוספט pentose לקדם שגשוג תאים [11] (איור 4).

 

 

בהתחשב בכך פעילות Nrf2 גבוהה מתרחשת בדרך כלל בתאי הסרטן עם תוצאות שליליות, יש צורך טיפולים כדי לעכב Nrf2. למרבה הצער, בשל הדמיון המבני עם כמה בני משפחה אחרים bZip, פיתוח של מעכבי Nrf2 ספציפיים היא משימה מאתגרת ורק כמה מחקרים על עיכוב Nrf2 פורסמו עד כה. על ידי הקרנת מוצרים טבעיים, רן et al. [12] זיהה ברוסאטול אנטי-פלואסטי של התרכובת כמעכב Nrf2 אשר מגביר את היעילות הכימותרפית של cisplatin. בנוסף, מעכבי PI3K [11], [13] ו- Nrf2 siRNA [14] שימשו לעכב Nrf2 בתאי הסרטן. לאחרונה, השתמשנו בגישה חלופית, הידועה כטיפול בגנים המתאבדים בסרטן, כדי למקד תאים סרטניים בעלי רמות Nrf2 גבוהות. Nrf2 וקטורים lentiviral מונע [15] המכיל thymidine קינאז (TK) מועברים לתוך תאים סרטניים עם פעילות גבוהה ARE והתאים מטופלים עם Pro-drug, ganciclovir (GCV). GCV הוא metabolized כדי מונופוספט GCV, שהוא phosphorylated נוסף על ידי קינאזות הסלולר לטופס triphosphate רעילים [16] (איור 5). זה מוביל להרוג יעיל לא רק TK המכילים תאים סרטניים, אלא גם את התאים השכנים בשל אפקט העוקב [17]. טיפול בגנים TK / GCV מוסדר יכול להיות משופר עוד יותר באמצעות שילוב של chemotherapeutic סוכן doxorubicin לטיפול [16], תמיכה ברעיון כי גישה זו יכולה להיות שימושית בשילוב עם טיפולים מסורתיים.

 

 

Nrf2 הוא הרגולטור הראשי אשר מפעילה את הייצור של נוגדי חמצון רבי עוצמה בגוף האדם אשר מסייעים לחסל את הלחץ החמצוני. אנזימים נוגדי חמצון שונים, כגון superoxide dissutase, או SOD, גלוטתיון וקטליז, מופעלים גם הם במסלול Nrf2. יתר על כן, phytochemicals מסוימים כמו כורכום, ashwagandha, bacopa, תה ירוק, גדילן, להפעיל Nrf2. מחקרים מצאו כי הפעלה Nrf2 יכול באופן טבעי להגביר את ההגנה הסלולארית ולשחזר את האיזון לגוף האדם.

ד"ר אלכס Jimenez DC, תובנה CCST

 

Sulforaphane והשפעותיו על סרטן, תמותה, הזדקנות, מוח והתנהגות, מחלות לב ועוד

 

Isothiocyanates הם כמה תרכובות צמח החשוב ביותר שאתה יכול לקבל בתזונה. בסרטון זה אני עושה את המקרה המקיף ביותר עבור אותם כי היה אי פעם. טווח קשב קצר? דלג לנושא המועדף עליך על ידי לחיצה על אחת מנקודות הזמן הבאות. ציר זמן מלא להלן.

 

מקטעי מפתח:

 

• 00: 01 - סרטן ותמותה
• 00: 19 - הזדקנות
• 00: 26: 30 - המוח וההתנהגות
• 00: 38 - סיכום סופי
• 00: 40 - מינון

 

ציר זמן מלא:

 

• 00: 00: 34 - מבוא של sulforaphane, מוקד עיקרי של הסרטון.
• 00: 01: 14 - הצריכה של הצומח הצמח והפחתת בתמותה מכל הסיבות.
• 00: 02 - סיכון לסרטן הערמונית.
• 00: 02 - סיכון לסרטן שלפוחית ​​השתן.
• 00: 02 - סרטן הריאה אצל מעשנים מסתכן.
• 00: 02 - סיכון לסרטן השד.
• 00: Hypothetical: מה אם כבר יש לך סרטן? (התערבות)
• 00: 03: 35 - מנגנון מתקבל על הדעת המניע את הנתונים התמותה הסרטן ותמותה.
• 00: 04 - Sulforaphane וסרטן.
• 00: 05: 32 - ראיות לבעלי חיים המראים השפעה חזקה של ברוקולי לנבוט לחלץ על התפתחות שלפוחית ​​השתן בעכברים.
• 00: 06 - השפעת תוסף ישיר של sulforaphane בחולי סרטן הערמונית.
• 00: 07: 09 - ביואקומולציה של מטבוליטים איסוציאיאנט ברקמת השד בפועל.
• 00: 08: 32 - עיכוב של תאי גזע סרטן השד.
• 00: 08: 53 - שיעור היסטוריה: brassicas הוקמו כבעלי תכונות בריאותיות גם ברומא העתיקה.
• 00: 09 - היכולת של Sulforaphane כדי לשפר את הפרשת מסרטן (בנזין, acrolein).
• 00: 09 - NRF51 כמתג גנטי באמצעות רכיבי תגובה נוגדי חמצון.
• 00: 10 - כיצד NRF10 ההפעלה משפר הפרשת מסרטן באמצעות גלוטתיון- S-conjugates.
• 00: 10: 34 - נבטים בריסל להגדיל גלוטתיון- S-transferase ולהפחית נזק ל- DNA.
• 00: 11 - ברוקולי לנבוט משקה מגביר הפרשת בנזין על ידי 20%.
• 00: 13: 31 - ברוקולי לנבוט homogenate מגביר אנזימים נוגדי חמצון בדרכי הנשימה העליונות.
• 00: 15: צריכת הצליבה הצמחית ותמותה ממחלות לב.
• 00: 16 - ברוקולי נובט אבקת משפר את רמת השומנים בדם ואת הסיכון למחלות לב כל סוג של חולי סוכרת מסוג 55.
• 00: 19 - תחילת סעיף ההזדקנות.
• 00: 19 - דיאטה עשירה ב- Sulforaphane משפרת תוחלת חיים של חיפושיות מ- 21 ל- 15% (בתנאים מסוימים).
• 00: 20 - חשיבותה של דלקת נמוכה לאריכות ימים.
• 00: 22: CROCiferous ירקות ברוקולי נבט אבקה נראה להקטין מגוון רחב של סמנים דלקתיים בבני אדם.
• 00: 23: 40 - סיכום וידאו: סרטן, קטעים מזדקנים
• 00: 24: 14 - מחקרים שנעשו על ידי עכברים מצביעים על כך ש- sulforaphane עשוי לשפר את תפקוד המערכת החיסונית הזקנה בגיל מבוגר.
• 00: 25 - שיפור צבע השיער גדל במודל עכבר של מקריח. תמונה ב 18: 00: 26.
• 00: 26 - התחלה של המוח והתנהגות סעיף.
• 00: 27: 18 - השפעת ברוקולי לנבוט לחלץ על אוטיזם.
• 00: 27: 48 - השפעת glucoraphanin על סכיזופרניה.
• 00: 28: 17 - תחילת הדיון בדיכאון (מנגנון ומחקרים סבירים).
• 00: 31 - מחקר עכבר באמצעות 21 דגמים שונים של לחץ המושרה על-ידי דיכאון הראה sulforaphane ביעילות דומה כמו fluoxetine (prozac).
• 00: 32: 00 - מחקר מראה בליעה ישירה של glucoraphanin בעכברים הוא יעיל באופן דומה במניעת דיכאון מ תבוסה חברתית מודל הלחץ.
• 00: 33 - תחילתו של קטע neurodegeneration.
• 00: 33 - Sulforaphane ואלצהיימר.
• 00: 33 - Sulforaphane ומחלת פרקינסון.
• 00: 33 - Sulforaphane והונגטינגטון.
• 00: 34: 13 - Sulforaphane מגביר את החלבונים בהלם חום.
• 00: 34 - תחילתו של סעיף פגיעה מוחית טראומטית.
• 00: 35: 01 - Sulforaphane מוזרק מיד לאחר TBI משפר זיכרון (מחקר העכבר).
• 00: 35: 55 - Sulforaphane ופלסטיות עצבית.
• 00: 36: 32 - Sulforaphane משפר את הלמידה במודל של סוכרת מסוג II בעכברים.
• 00: 37: 19 - Sulforaphane ו Duchenne ניוון שרירים.
• 00: 37: עיכוב מיוסטטין בתאי לווין שרירים (במבחנה).
• 00 - 38: 06: סיבת וידאו מאוחרת: תמותה וסרטן, נזק ל- DNA, מתח חמצוני ודלקת, הפרשת בנזן, מחלות לב וכלי דם, סוכרת מסוג II, השפעות על המוח (דיכאון, אוטיזם, סכיזופרניה, ניוון מוחי), נתיב NRF2.
• 00: 40 - מחשבות על חישוב מנה של נבטי ברוקולי או sulforaphane.
• 00: 41: אנקדוטות על הנבטה בבית.
• 00: על טמפרטורת בישול ופעילות sulforaphane.
• 00: 43: 45 - חיידקי הבטן המרה של sulforaphane מ glucoraphanin.
• 00: 44 - תוספי מזון טובים יותר בשילוב עם מירוזינאז פעיל מירקות.
• 00: 44 - טכניקות בישול וירקות cruciferous.
• 00: 46 - Isothiocyanates כמו goitrogens.

 

תודות

 

עבודה זו נתמכה על ידי האקדמיה של פינלנד, קרן סיגריד יוסליוס ואת ארגוני סרטן פינית.

 

לסיכום, גורם גרעיני (2) הנגזר מאריתרואיד, הידוע גם בשם NFE2L2 או Nrf2, הוא חלבון המגביר את הייצור של נוגדי חמצון המגנים על גוף האדם מפני מתח חמצוני. כמתואר לעיל, גירוי מסלול ה- Nrf2 הוא מחקרים לטיפול במחלות הנגרמות על ידי מתח חמצוני, כולל סרטן. היקף המידע שלנו מוגבל לבעיות בריאות כירופרקטיקה ובעמוד השדרה. כדי לדון בנושא, אל תהסס לשאול את ד"ר חימנז או ליצור איתנו קשר ב 915-850-0900 .

 

אושר על ידי ד"ר אלכס Jimenez

 

הפניה ל:Sciencedirect.com

 

 

נושא נוסף דיון: הקלה על כאבי ברכיים ללא ניתוח

 

כאבי ברכיים הם סימפטום ידוע שיכול להופיע בגלל מגוון פציעות ו / או מצבים בברך, כולל פציעות ספורט. הברך הוא אחד המפרקים המורכבים ביותר בגוף האדם כפי שהוא מורכב של הצומת של ארבע עצמות, ארבעה מיתרים, גידים שונים, שני menissi, סחוס. על פי האקדמיה האמריקנית לרופאים משפחתיים, הגורמים השכיחים ביותר לכאב בברך כוללים תת-זרימה של פטלר, דלקת פטלר או ברך מגשר, ומחלת אוסגוד-Schlatter. למרות כאב בברך סביר ביותר להתרחש אצל אנשים מעל 60 שנים, כאב בברך יכול להתרחש גם בילדים ובני נוער. כאבי ברכיים ניתן לטפל בבית לאחר השיטות רייס, עם זאת, פגיעה קשה בברך עשוי לדרוש טיפול רפואי מיידי, כולל טיפול כירופרקטי.

 

 

 

EXTRA EXTRA | חשוב נושא: מומלץ אל Paso, TX Chiropractor

 

***