NMIT Excitotoxicity בנוירולוגיה תפקודית

אקציטורעילות היא מנגנון פתולוגי הנראה במגוון בעיות בריאותיות שבהן עירור סינפטי מוגזם גורם למוות עצבי, וכן מאמינים כי נגרמת על ידי הצטברות חוץ-תאית של הנוירוטרנסמיטור המעורר גלוטמט, אשר מפעיל ומחבר יונוטרופי N-methyl-D-aspartate glutamatergic קולטנים (NMDARs) במוח. באופן כללי, NMDARs מווסתים ושומרים על סידן בתאים כדי לסייע בניהול מנגנונים פיזיולוגיים כמו פלסטיות סינפטית וזיכרון, עם זאת, גירוי מוגזם יכול בסופו של דבר להגביר את הסידן התוך תאי אשר מפעיל איתותים למוות תאי להפעלת אפופטוזיס. מנגנון פתולוגי זה הוצע במגוון נושאים בריאותיים, כגון פגיעה מוחית טראומטית (TBI) ומחלת אלצהיימר (AD), שם הוא נבדק בהרחבה כדי להבין בעיות בריאותיות וגישות טיפול. באירוע מוחי, הוכח כי רעקסיטוקסיות היא המנגנון הפתולוגי העיקרי שבו מתרחש נזק נוירוני והיא נחשבת למטרה ידועה עבור ניסיונות רבים לאחרונה לפיתוח תרופות לטיפול בשבץ מוחי. �

 

שבץ מוחי הוא בעיה חריפה בבריאות המוח אשר גורמת לנזק נוירוני אשר אין לה כיום גישות טיפול נוירו-פרוטקטיבי בטוחות ויעילות. מיד לאחר שבץ מוחי, רקמת המוח מאבדת זלוף דם ומרכז האוטם מתדרדר במהירות. זה גורם לאיסכמיה קלה יותר ותאי מוח או נוירונים רבים יגרמו למוות מושהה שיכול להימשך עד מספר שעות או אפילו ימים. מחקרים מראים כי מנגנון המוות של התא הוא בעיקר אקזיטוטוקסיות תלוית קולטן NMDA. באזורים איסכמיים, רמות הגלוטמט החוץ תאי עולות תוך מניעת שחרור גלוטמט, פעילות סינפטית או הפעלת NMDAR שהייתה מסוגלת להגביל את מוות התא במגוון מודלים של שבץ מוחי. לפיכך, מניעת רעילות אקסיטוטיות היא גישה טיפולית חשובה להפחתת נזק מוחי ושיפור מדדי תוצאות המטופלים לאחר שבץ מוחי, וזה בהחלט עודד מאמצים נרחבים לפיתוח גישות טיפול בשבץ מוחי מבוסס קולטן NMDA במהלך שני העשורים האחרונים. למרבה הצער, אלה נתקלו במידה רבה בתוצאות מאכזבות למדי. מספר מחקרים לא הצליחו למצוא את היעילות הצפויה של NMDAR להפחתת פציעות מוח. הסיבות מאחורי תוצאות המחקר הבסיסי והניסויים הקליניים עדיין לא ידועות, עם זאת, הוצעו מספר סיבות. אלה כוללים, בין היתר, את חוסר היכולת להשתמש במינונים הנכונים הנחוצים להגנה עצבית עקב תופעות הלוואי שלהם, חוסר היכולת להשתמש בתרופות בתוך חלונות ההגנה העצבית שלהן, עיצובים ניסויים לקויים והטרוגניות באוכלוסיית החולים. עם זאת, כפי שנסכם בקצרה במאמר הבא, שיפור בהבנתנו את המנגנונים הפיזיולוגיים והפתולוגיים של הפעלת NMDAR וכן את המסלולים השונים הקשורים לתתי סוגים שונים של NMDAR, אפשרו לחוקרים לפתח גישות טיפול חדשות המשפרות את החלונות הטיפוליים להגביר את הספציפיות עבור מסלולי איתות מוות, השגת הגנה עצבית מבלי להפריע למסלולי איתות חיוניים אחרים במורד הרצפטור של ה-NMDAR. �

 

נוגדי הגנה המכוונים לתת-סוגים של NMDAR

 

לתתי סוגים של NMDAR יש מטרות שונות באקסיטוטוקסיות ובפיזיולוגיה. ה-NMDAR הוא קולטן שיש לו בדרך כלל שתי יחידות משנה GluN1, המכונה גם NR1, וכן שתי יחידות משנה מתת-משפחת GluN2 (GluN2A-2D, הידועה גם בשם NR2A-2D). בקורטקס, תת-האוכלוסיות העיקריות של NMDARs הן קולטנים המכילים GluN2A או GluN2A ו-2B. קולטנים המכילים GluN2A נמצאים בסינפסות ואילו קולטנים המכילים GluN2B נמצאים על ממברנות חוץ-סינפטיות. קולטנים המכילים GluN2A ו-GluN2B שונים זה מזה מכיוון שהם מווסתים ומנהלים את הפלסטיות, ומעדיפים פוטנציציה ארוכת טווח (GluN2A) או דיכאון (GluN2B) באמצעות מגוון תכונות אלקטרופיזיולוגיות ותרופתיות כמו גם חלבוני איתות. בנוסף, קולטנים אלו ממלאים תפקיד מהותי בקידום הישרדות תאים (GluN2A) או מוות (GluN2B) לאחר גירוי אקציטוטוקסי. מכיוון שהקולטנים המכילים GluN2A מתמקדים בעיקר בסינפסות בעוד שהקולטנים המכילים GluN2B ממוקדים הן לממברנות הסינפטיות והן לממברנות החוץ-סינפטיות, כאשר מצבים אקציטוטוקסיים גורמים לגלוטמט להתרחב מעבר לסינפסות, איתות מוות בתיווך GluN2B מתחזק בהשוואה לאיתות הישרדות, אשר בסופו של דבר מביאים לכך. מוות. דרך שבץ, למשל, NMDARs נוטים פחות להעדיף הישרדות תאים ובמקום זאת יכולים לגרום להשפעות מזיקות על ידי מניעת מטרות פיזיולוגיות נורמליות ניכרות. Selfotel, חוסם NMDAR לא ספציפי, היה מגן על עצבים מפני שבץ במבחנה ובאינבו, אולם בסופו של דבר הוא לא הצליח להיות מגן על עצבים מפני שבץ בניסויים קליניים על ידי גרימת מגוון של תופעות לוואי בלתי נסבלות. �

 

אסטרטגיות טיפול להפחתת תופעות לוואי לא רצויות, כולל אנטגוניסטים לאתר גליצין ושיפורים ספציפיים לתת-סוג NMDAR, היו למקד את אזורי הקישור האלוסטריים של גליצין אלוסטריות ביחידות המשנה של GluN1 עם ליקוסטינל וגדסטין במקום לחסום ישירות את הקולטן. מועמדי תרופות אלו התמודדו היטב בבדיקות פרה-קליניות, אולם הם גם נכשלו כתוצאה מיעילות נמוכה למרות פרופיל תופעות לוואי מינימלי. תופעות הלוואי השליליות נבעו אולי מהחמצת חלון זמן בעקבות שבץ, שמראה אילו חוסמי קולטנים בטוחים ויעילים במניעת מוות. �

 

שיטות טיפול וטכניקות טובות יותר להפחתת תופעות לוואי לא רצויות של NMDAR הן לנצל את ההבדלים בין הווריאציות שלהן. לדוגמה, המעכב הספציפי ל-GluN2B traxoprodil מגן על עצבים במחקרי שבץ מוחי ותופעות לוואי מינימליות, עם זאת, הוא נכשל גם בניסויים קליניים. בדומה לאנטגוניסטים של אזור גליצין, ייתכן שהוא צריך להיות מווסת כראוי וניהולו לתפקד ביעילות. אגוניסטים של GluN2A צריכים לקדם איתות הישרדות תאים שיכול לאפשר התאוששות לאחר שבץ, כמו גם הישרדות תאים כדי למנוע איתות חולף. למען האמת, הפעלה של קולטנים המכילים GluN2A תוך שימוש במינונים מוגברים של גליצין הייתה מגנה עצבית במודל בעלי חיים של שבץ, אך מחקרים נוספים חייבים לבחון את הפעלת GluN2A כגישה טיפולית במשתתפים אנושיים. �

 

בעוד שאנטגוניסטים ומאפננים של NMDAR בטוחים ויעילים בהפחתת רעילות אקסיטוטיות בגרסאות ניסיוניות, חסרונם הוא האתגר ביישום גישות טיפול מוקדם כדי לחפף עם פסגת שחרור הגלוטמט האקציטוטוקסי. לחולי שבץ מוחי אין לעתים קרובות סיכוי לקבל גישות טיפול אלו בזמן. עם זאת, ניתן להימנע מהבעיה הבריאותית אם ניתן להשתמש בחוסמי קולטנים באוכלוסיות בסיכון. מחקר אחד הראה שמינונים נמוכים של ממנטין מניעתי, אנטגוניסט לא תחרותי של NMDAR עם מעט תופעות לוואי, יכולים להפחית במידה ניכרת את הפגיעה המוחית ואת הליקויים התפקודיים בעקבות שבץ מוחי. האם תרופות כלשהן נסבלות, בטוחות ויעילות כשהן נלקחות בדרך זו נותרה להוכחה, אך פתרונות חדשניים עשויים בכל זאת להתייחס לאופן מתן התרופות הללו. �

 

גורם אחד מלבד אלה של הניסויים הקליניים הכושלים הוא משחק הגומלין של NMDARs בהישרדות תאים שעלול להיות מובן לחלוטין לא נכון. בעשורים האחרונים, הצטברו עדויות לכך ש-NMDAR סינפטיים עלולים לגרום גם למוות של תאים ול-GluN2A, כמו גם ל-GluN2B, אין בהכרח פונקציות דיכוטומיות ב-exitotoxicity. מחקרים נוספים עשויים להידרש כדי להדגים אסטרטגיות מעכבי קולטן מגוונות יותר ולפתור מחלוקת זו. �

 

אמצעי הגנה נגד עצבים הממוקדים לאיתות מוות של תאים

 

גישת טיפול עבור מעכבי NMDAR היא להתמקד באירועים המורדים ביותר של מוות תאי המתרחשים על פני פרק זמן ארוך בהרבה לאחר הפעלת הקולטן. נקבעו מגוון מסלולי מוות של תאים בעקבות הפעלה ומספר קבוצות סיפקו הוכחה עקרונית לכך שניתן לווסת מסלולים אלו ולנהל אותם באמצעות שימוש בפפטידים כדי להגן בסופו של דבר על תאי מוח או נוירונים ללא כל תופעות לוואי. �

 

אסטרטגיית הפפטידים הוותיקה ביותר המדווחת והנחקרת ביותר ביעדי שבץ היא מוות תאי בתיווך תחמוצת החנקן סינתאז (nNOS). NNOS מתחבר לחלבון פוסט-סינפטי 95 (PSD95) אשר מתחבר לאחר מכן לזנב C-terminal של תת-היחידה GluN2B. NOS הוא אנזים מופעל בסידן אשר מפעיל את התפתחות תחמוצת החנקן (NO) ואת מצבו שלו בקומפלקס הקולטנים אשר מקשר אותו בסמיכות לזרם הממוקד של סידן הנכנס ל- GluN2B המופעל. באירוע מוחי, זרימת הסידן המופרזת מפעילה את nNOS המזוהה עם GluN2B. פפטיד הפרעה משמש לניתוק הקומפלקס כדי למנוע התפתחות NO. הפפטיד, Tat-NR2B9c, מורכב מרצף חדירת תאים שמקורו ב-HIV-1 Tat המאפשר מעבר דרך מחסום הדם-מוח וממברנות התא, המחוברים לעותק של האזור ב-GluN2B עבור PSD95. הפפטיד ו-GluN2B מנתקים את PSD95, לפיכך, מנתקים את ה-nNOS ברמות הניכרות המקומיות של סידן מבלי להפריע לתפקוד הקולטן ממסלולים שונים. ניצול מביא להגנה ניכרת מפני נזקים לרקמות ולנזקים תפקודיים ללא תופעות לוואי in vitro ו-in vivo לאחר מנה בודדת שניתנה לפני או אחרי איסכמיה in vivo. הפפטיד הצליח לאחרונה בניסוי קליני שלב II שבו הפחית אוטמים יאטרוגניים במהלך טיפול במפרצת תוך גולגולתית. זוהי הפעם הראשונה שמחקר מחקר הוכיח יעילות בבני אדם, אשר גם מראה אותנטיות כי מיקוד מוות תאי במורד הזרם יכול להועיל נגד פציעות עצביות אקזיטוטוקסיות/איסכמיות. �

 

בעוד שהשימוש בפפטידים בסביבה קלינית בטוח ויעיל, יעילות דומה הושגה עם תרופות מולקולות קטנות הפועלות בדיוק על אותה מטרה ומתפקדות כמו הפפטידים במעבדה. כדי לחקות את Tat-NR2B9c, הוכחו בנפרד שתי מולקולות קטנות, IC87201 ו-ZL006 מתחרות באזור החיבור הספציפי הזהה ל-GluN2B מבלי להשפיע על החיבור של PSD95 לחלבונים אחרים. בנוסף, ZL006 מחקה את ההגנה העצבית של הפפטיד מבלי לגרום לתופעות לוואי משמעותיות. על ידי זיהוי המטרות והאזורים הספציפיים, מחקרים יכולים לדמות תרופות מולקולות קטנות ולהאיץ את גילוין לקראת רעילות ושבץ מוחי. �

 

מסלולים אחרים הספציפיים ל-GluN2B הוכחו באופן דומה והם מראים הבטחה בשלבי הפיתוח. מסלול אחד כזה המופעל בעקבות הפעלת GluN2B הוא העצמה וגיוס של GluN2B בממברנת התא על ידי חלבון קינאז 1 (DAPK1) הקשור למוות. DAPK1 הוא חלבון שמתחבר לקלמודולין כדי להפעיל אפופטוזיס אך ​​הוא מזורחן בצורה לא פעילה שאינה מסוגלת לקשר בין מוות תאי לבין קלמודולין. בעקבות אקציטורעילות, הפעלת קלציניורין משחררת ומעוררת DAPK1, תורמת למוות של תאים. יתר על כן, DAPK1 פעיל יכול להתחבר לזרחן לזנב C-טרמינלי של קולטנים, אקזיטוטוקסיות ותפקודם, להחמיר את זרימת הסידן. פפטיד הפרעה מקושר ל-Tat שיש לו את אזור הזרחון C-tail שהוא GluN2B הצליח לחסום את האינטראקציה של DAPK1 פעיל עם GluN2B ולקדם רעילות אקזיטוטיות. ברגע שהפפטיד נוצל בעכברים, שכונו Tat-NR2B-CT, הוא שיפר את התוצאה בעקבות איסכמיה. עם זאת, Tat-NR2B-CT היה יעיל רק במניעת פעילות והחדרה בורחת במקום האפופטוטי במורד הזרם של איתות DAPK1. החוקרים הצליחו גם לחבר ולהנחות את DAPK1 לעבר ליזוזומים על ידי הכללת רצף בסגירת הפפטיד המפריע ליצירת פפטיד פירוק. התוצאה הייתה ירידה רצינית וזמנית ברמות DAPK1 העמוסות עם ירידה מקבילה באוטם בעת מתן הפפטיד שעות לאחר איסכמיה, על פי מספר מחקרים. �

 

ה-c-Jun N-terminal kinase 3 (JNK) פועל על מסלולים רבים ומהווה מתווך למוות תאי באקסיטוטוקסיות. JNK interacting protein (JIP) מחבר ומונע פעילות JNK באמצעות תחום מקשר JNK (JBD) המשתרע על פני 20 שיירים. כאשר שיירים אלו מחוברים ל-Tat החל מהפפטיד המופרע של Tat-JBD20, הם מסוגלים להגביל את פעילות JNK ולמנוע מוות של תאים במודלים של שבץ כאשר הם ניתנים לפני או אחרי איסכמיה. הוכח כי הפפטיד Tat-JBD20 משתמש בחומצות אמינו D במקום חומצות אמינו L כדי לעמוד בפירוק על ידי פרוטאזות אנדוגניות. פעולה זו מגדילה מאוד את זמן מחצית החיים של הפפטיד ואינה משפיעה לרעה על זיקת הקישור והסלקטיביות שלו, מה שמוכיח שניתן לנצל את השינוי הזה עבור מספר פפטידי הפרעה כדי להגביר את היעילות והזמינות הביולוגית. �

 

מטרות חדשות מתגלות תמיד. בעוד שכרגע, לא נעשה שימוש בגישות חדשות לטיפול בשבץ מוחי, התקדמות רבה הושגה על ידי מיקוד התהליכים המתרחשים במהלך שבץ ליצירת גישות טיפול. עם הופעת הבכורה של השגת פפטידי השפלה והפרעה המכוונים לאירועי איתות חולפים ספציפיים ל-GluN2B, יש תקווה שטיפולים חדשים נמצאים באופק לבעיות בריאותיות שיש להן רעילות מעוררת. �

 

אקסיטוטוקסיות היא המנגנון הפתולוגי שבאמצעותו נפגעים או מונעים בסופו של דבר תאי מוח או נוירונים על ידי גירוי מופרז ממועברים עצביים, כולל גלוטמט וחומרים דומים אחרים. זה מתרחש בסופו של דבר כאשר קולטני ה- NMDA וקולטני ה- AMPA מופעלים מדי על ידי קולטני גלוטמט מוליכים עצביים. זה יכול לגרום למגוון תהליכים העלולים לפגוע במבני התא, כולל רכיבים של שלד הציטוס, הממברנה ו- DNA. ויסות וניהול רעילות מרגשות יכול לעזור לשמור על רווחת הכלל. - ד"ר אלכס Jimenez DC, תובנה CCST

 

אקסיטוטוקסיות היא מנגנון פתולוגי בו עירור סינפטי מופרז גורם למוות עצבי ונחשבים כי הוא גם נגרם כתוצאה מהצטברות חוץ-תאית של הגלוטמט המרגש העצבתי המעורר ומחבר בין קולטנים N-methyl-D-aspartate קולטנים glutamatergic (NMDARs) במוח . מנגנון פתולוגי זה הוצע במגוון סוגיות בריאותיות, כמו פגיעה מוחית טראומטית (TBI) ומחלת אלצהיימר (AD), שם הוא נבדק בהרחבה להבנת סוגיות בריאותיות וגישות טיפול. היקף המידע שלנו מוגבל לנושאי כירופרקטיקה, שרירים ושלד עצבים וכן מאמרים, נושאים ודיונים ברפואה תפקודית. לדיון נוסף בנושא לעיל, אנא אל תהסס לשאול את ד"ר אלכס חימנז או צור איתנו קשר בכתובת 915-850-0900 .

 

אוצר על ידי ד"ר אלכס חימנז

 

הפניות

 

1. לי, ויקטור ויו טיאן וואנג. � מנגנונים מולקולריים של אקזיטוטוקסיות בתיווך קולטן NMDA: השלכות על טיפולים נוירו-פרוטקטיביים לשבץ מוחי.� מחקר התחדשות עצבית, Medknow Publications & Media Pvt Ltd, נובמבר 2016, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5204222/.

 

---

 

דיון בנושא נוסף: כאב כרוני

 

כאב פתאומי הוא תגובה טבעית של מערכת העצבים המסייעת להפגנת פגיעה אפשרית. דרך אגב, אותות כאב נודדים מאזור פצוע דרך העצבים וחוט השדרה למוח. בדרך כלל הכאב פחות חמור ככל שהפציעה מחלימה, עם זאת, כאבים כרוניים שונים מהסוג הממוצע של הכאב. עם כאבים כרוניים, גוף האדם ימשיך לשלוח אותות כאב למוח, ללא קשר אם הפגיעה נרפאה. כאב כרוני יכול להימשך מספר שבועות ואף מספר שנים. כאבים כרוניים יכולים להשפיע בצורה אדירה על ניידות המטופל והוא יכול להפחית את הגמישות, הכוח והסיבולת.

 

 

---

 

צוהר עצבי פלוס למחלות נוירולוגיות

ד"ר אלכס חימנז משתמש בסדרת בדיקות המסייעות להערכת מחלות נוירולוגיות. הזומר העצבי^TM בנוסף הוא מערך של נוגדנים אוטומטיים נוירולוגיים המציע זיהוי נוגדנים-לאנטיגן ספציפי. הזומר העצבי התוסס^TM פלוס נועד להעריך את תגובתו של האדם ל- 48 אנטיגנים נוירולוגיים עם קשר למגוון מחלות הקשורות לנוירולוגיה. הזום העצבני התוסס^TM Plus שואפת להפחית מצבים נוירולוגיים על ידי העצמת חולים ורופאים עם משאב חיוני לגילוי סיכונים מוקדם והתמקדות משופרת במניעה ראשונית בהתאמה אישית.

 

נוסחאות לתמיכה במתילציה

 

 

XYMOGEN s נוסחאות מקצועיות בלעדיות זמינות באמצעות אנשי מקצוע נבחרים בתחום הבריאות. מכירה והנחה באינטרנט של נוסחאות XYMOGEN אסורות בהחלט.

 

בגאווה, ד"ר אלכסנדר חימנז עושה XYMOGEN נוסחאות זמין רק לחולים תחת הטיפול שלנו.

 

נא להתקשר למשרד שלנו על מנת שנוכל להקצות רופא התייעצות לגישה מיידית.

 

אם אתה חולה של פגיעה רפואית וכירופרקטיקה קלינית, אתה יכול לשאול על XYMOGEN על ידי קורא 915-850-0900.

 

לנוחותך ולסקירתך XYMOGEN מוצרים עיין בקישור הבא. *XYMOGEN-Catalog-הורדה

 

* כל מדיניות XYMOGEN שלעיל נותרו בתוקף.

 

---